关键要点
问题
2024-2025年COVID-19疫苗是否与降低COVID-19相关的主要不良心血管事件(MACE)风险相关？
发现
这项包括1,039,659名美国退伍军人事务部参与者的队列研究发现，2024-2025年COVID-19疫苗与降低COVID-19相关MACE风险相关，75岁及以上人群和合并症患者的获益更为显著。对全因MACE的二次分析显示了更大的绝对风险降低。
意义
接种2024-2025年COVID-19疫苗与降低COVID-19相关心血管风险相关；针对更广泛结局（全因MACE）的疫苗有效性证据可能反映了未检测到的SARS-CoV-2及其相关并发症的隐藏负担，这些可以通过COVID-19疫苗接种来减少。
摘要
重要性
先前研究表明，COVID-19疫苗可降低主要不良心血管事件(MACEs)的风险。在病毒变异和人群免疫力广泛的情况下，2024-2025年COVID-19疫苗是否继续降低COVID-19相关MACEs尚不清楚。
目标
确定2024-2025年COVID-19疫苗是否与降低COVID-19相关MACE风险相关。
设计、环境和参与者
这项队列研究采用目标试验模拟方法，使用美国退伍军人事务部(VA)电子健康记录。参与者为2024年9月3日至2024年12月31日期间接种疫苗的退伍军人。
暴露
2024-2025年COVID-19疫苗和流感疫苗同日联合接种 vs 单独接种流感疫苗。
主要结局和测量
复合终点为COVID-19相关MACE，定义为COVID-19相关心血管死亡、心肌梗死、卒中或心力衰竭住院。次要结局包括全因MACE、住院和死亡。疫苗有效性(VE)，计算为1减去风险比，并使用逆概率加权在8个月时估计风险差异。
结果
在1,039,659名接种流感疫苗的参与者中（平均[SD]年龄，70.1[12.4]岁；954,341名[91.8%]男性），349,085名接种了COVID-19疫苗，690,574名未接种。在8个月时，COVID-19疫苗与降低COVID-19相关MACE风险相关（VE，37.7%[95% CI，18.2%-54.9%]；每10,000人风险差异，2.0[95% CI，0.9-3.7]）。对于COVID-19相关MACE的VE仅在75岁以上个体中具有统计学意义（VE，50.7%[95% CI，31.8%-65.6%]），该组也经历了最大的绝对风险降低（每10,000人减少5.5例事件）。在65岁以下或65-75岁人群中未观察到具有统计学意义的疫苗有效性。虽然在具有和不具有合并健康状况的参与者亚组中，COVID-19相关MACE的相对规模上的VE具有统计学意义，但合并健康状况的个体的绝对获益始终且显著更大。对全因MACE、全因住院和全因死亡的二次分析表明绝对风险降低显著更大（全因MACE的风险差异，23.7[95% CI，14.1至34.7]）。
结论和相关性
在这项队列研究中，接种2024-2025年COVID-19疫苗与降低COVID-19相关MACE风险相关，获益在75岁及以上人群和合并症患者中最为显著。虽然COVID-19相关MACE的降低幅度较小，但全因MACE的显著更大降低表明，疫苗的保护性关联延伸至未检测到的SARS-CoV-2及其后遗症的隐藏负担。
引言
SARS-CoV-2感染与主要不良心血管事件(MACEs)风险增加相关，这种风险可能持续超过急性期。多项研究记录了心肌梗死、缺血性卒中、心力衰竭和心血管死亡等心血管疾病的显著增加，最高的相对风险发生在诊断后的第一周，随后在随后的几个月中逐渐降低。
先前的证据表明，COVID-19疫苗可降低这种心血管风险。在对英格兰4570万成年人（≥18岁且在所有成人年龄组中均有显著代表性）的全人群分析中，不同疫苗品牌的常见动脉血栓事件（主要是急性心肌梗死和缺血性卒中）和静脉血栓栓塞的发病率在第一剂、第二剂和加强剂后相似或更低。来自OpenSAFELY平台（英国国家医疗服务体系）的补充分析表明，在感染COVID-19的人群中，先前接种疫苗显著减弱了诊断后7个月内动脉和静脉血栓事件的升高发病率。在韩国和香港，接种疫苗后感染SARS-CoV-2的个体与未接种疫苗的对应者相比，急性心肌梗死和缺血性卒中的风险较低，并且在接种1剂、2剂或3剂的个体中观察到剂量-反应梯度。总体而言，这些发现表明，在疫苗引入后的早期几年，COVID-19疫苗与心血管疾病风险降低相关；这种关联可能是由于降低了COVID-19疾病的严重程度并减轻了促血栓形成和炎症途径。
然而，2024-2025年的流行病学和免疫学环境已经发生了深刻变化。SARS-CoV-2病毒多年来已经进化，当代变异体可能表现出降低的致病性和心血管风险。同时，由于反复感染和先前的疫苗接种，人群免疫力已经改变，改变了SARS-CoV-2感染后严重临床结局的基础风险。这些因素使得关于先前几年疫苗保护性心血管效益是否在当前流行病学环境中持续存在产生了重大不确定性。
这项队列研究旨在回应关键的公共卫生问题：2024-2025年，COVID-19疫苗是否仍然降低MACE风险？我们模拟了一个目标试验，招募了同日联合接种2024-2025年COVID-19疫苗和2024-2025年流感疫苗的参与者，并与仅接种流感疫苗的参与者比较结局，以估计2024-2025年COVID-19疫苗对COVID-19相关MACE的有效性。
方法
这项研究得到了美国退伍军人事务部(VA)圣路易斯医疗保健系统机构审查委员会的审查和批准，并授予知情同意豁免（方案编号No. 1606333）。我们遵循了观察性研究模拟目标试验的透明报告指南(TARGET)。
我们规范了一个随机目标试验，以评估同日联合接种2024-2025年COVID-19疫苗（Moderna、Pfizer-BioNTech和Novavax）和2024-2025年季节性流感疫苗（GlaxoSmithKline、Sanofi、Seqirus和AstraZeneca）与仅接种2024-2025年季节性流感疫苗相比，在降低COVID-19相关MACE风险方面的有效性。通过将比较限制在所有接种季节性流感疫苗的个体中，这种设计隔离了COVID-19疫苗的关联效应，并降低了在比较接种疫苗与未接种疫苗个体的观察性研究中常见的健康疫苗接种者偏倚的风险。然后使用VA电子健康记录数据库模拟该试验。补充材料1中的eTable 1提供了规范试验的设计特征以及如何模拟每个步骤。研究环境和数据来源在补充材料1中的eMethods部分提供。
参与者从2024年9月3日到2024年12月31日中选。这一纳入期在2024-2025年COVID-19疫苗配方获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准（2024年8月22日）后约2周开始，以及2024-2025年季节性流感疫苗获得批准（2024年7月10日）后2个月。到9月3日，两种疫苗在VA系统中都已广泛可用，确保符合条件的退伍军人有机会接受任一种疫苗接种策略。纳入期在2024年12月31日结束，以确保所有参与者至少有8个月的随访期到2025年8月31日。
符合条件的个体为成年人（年龄≥18岁），在入组日期前18个月内至少有一次在VA系统内的初级保健医生就诊（活跃的VA用户），并且在2024年9月3日至2024年12月31日期间在VA系统内有COVID-19或季节性流感疫苗接种的临床就诊。
在1,235,824名个体中，我们排除了196,165名（15.9%）：175,314名未接种2024-2025年季节性流感疫苗（以强制实施活跃对照设计并降低健康疫苗接种者偏倚）；12,034名在入组日期前90天内接种过COVID-19疫苗；以及8,817名在入组日期前90天内经实验室确认感染SARS-CoV-2。参与者流程图显示在补充材料1中的eFigure 1中。
在VA医疗保健系统内同日联合接种2024-2025年COVID-19疫苗和2024-2025年流感疫苗的个体被分类到COVID-19疫苗组，联合接种日期定义为T₀。在VA医疗保健系统内仅接种2024-2025年流感疫苗的个体被分类到无COVID-19疫苗组，流感疫苗接种日期定义为T₀。在COVID-19疫苗组中，个体接种了2024-2025年配方的mRNA-1273（Moderna）、BNT162b2 mRNA（Pfizer-BioNTech）或其他COVID-19疫苗（Novavax或未标记）。
主要分析包括一个由4个个体结局组成的复合COVID-19相关MACE结局：(1) COVID-19相关心血管死亡；(2) COVID-19相关心肌梗死；(3) COVID-19相关卒中；和(4) COVID-19相关心力衰竭住院。COVID-19相关心血管死亡定义为在实验室确认的SARS-CoV-2感染后30天内死亡，并且在前30天内有MACE的诊断代码。COVID-19相关心肌梗死和COVID-19相关卒中定义为在实验室确认的SARS-CoV-2感染前24小时内或后24小时内的急诊或紧急护理就诊，或在实验室确认的SARS-CoV-2感染前2天至后30天内的住院，具有相应的心肌梗死或卒中诊断代码。COVID-19相关心力衰竭住院定义为在实验室确认的SARS-CoV-2感染前2天至后30天内发生的心力衰竭住院，具有心力衰竭的主要诊断代码或记录为心力衰竭的入院诊断字段（自由文本）。我们将此结局的定义限制为主要诊断以提高特异性：与急性事件（如心肌梗死或卒中）不同，心力衰竭往往是慢性的，当入院与其他原因相关时，可能被记录为次要诊断。诊断代码和文本在补充材料1中的eTable 2中提供。
次要分析包括3个全因结局：(1) MACE，(2) 住院，和(3) 死亡。MACE定义为由死亡、心肌梗死、卒中和心力衰竭住院组成的4点复合。住院定义为非计划性住院。全因死亡定义为从社会保障管理局死亡主文件、配偶或近亲或其他人、VA住院死亡、国家公墓管理局和其他来源确定的任何原因死亡。
研究队列从T₀开始观察，并在240天（8个月）、死亡、首次结局发生或在T₀后接种COVID-19疫苗（最后一条仅适用于在T₀时仅接种流感疫苗的流感组）中最早的一个进行审查。
本研究包括2组协变量：基线协变量和时变协变量。基线协变量用于平衡COVID-19疫苗组和无COVID-19疫苗组之间的特征，并基于先前证据选择，这些证据表明与COVID-19疫苗接种和COVID-19相关结局均相关。基线协变量预先指定并分为7类：(1) 人口和社会经济因素，(2) 疫苗接种史，(3) 空间-时间因素，(4) 健康因素、实验室值和生命体征，(5) 临床风险和虚弱措施，(6) 合并症，和(7) 医疗保健利用。
为了考虑流感组中的信息审查（即当该组中的参与者在T₀后接种COVID-19疫苗时），我们使用基线和时变协变量构建了逆概率审查权重(IPCWs)。时变协变量根据先前证据选择，这些证据表明它们与疫苗接种相关，从T₀开始更新，直到每个15天时间间隔（T₀后第1-15天、第1-30天、...、第1-240天）结束，在240天随访期间产生16个时变间隔。
基线和时变协变量的详细信息在补充材料1中的eMethods部分提供。
使用逆概率加权来平衡COVID-19疫苗组和无COVID-19疫苗组之间的基线差异，从而估计对接受COVID-19疫苗的个体的平均治疗效果——在那些接受COVID-19疫苗的个体中，COVID-19疫苗的有效性。使用包括所有基线协变量的逻辑回归模型估计每个参与者的COVID-19疫苗接种概率。权重分配为：COVID-19疫苗组中的参与者为1，无COVID-19疫苗组中的参与者为疫苗接种的几率（预测概率除以1-预测概率）。
在8个月的随访期间，流感对照组中690,574名未在T₀时接种COVID-19疫苗的个体中，有151,538名在T₀后随后接种了COVID-19疫苗而被审查（补充材料1中的eFigure 3）。为了解决潜在的信息审查，我们在该组中应用了IPCW。在8个月随访期间的每个15天间隔（总共16个间隔）中计算IPCW。在每个间隔中仍在风险中的无COVID-19疫苗组中的患者中，使用逻辑回归估计不被审查的概率，条件是所有基线和时变协变量。每个个体的IPCW计算为这些概率的逆的累积乘积，并通过不被审查的总体观察概率进行稳定化。
使用加权广义估计方程(GEEs)估计8个月时每10,000人的风险，使用逻辑链接和二项分布进行离散时间生存分析。危险比使用竞争风险建模：任何原因的死亡被视为COVID-19相关心肌梗死、COVID-19相关卒中、COVID-19相关心力衰竭住院、全因MACE和全因住院的竞争事件，而非COVID-19或非心血管死亡被视为COVID-19相关心血管死亡分析中的竞争事件。模型包括COVID-19疫苗接种状态、用限制性三次样条建模的时间以及疫苗接种状态与每个样条项之间的交互作用。风险比定义为8个月（240天）时估计累积风险的比率，风险差异定义为无COVID-19疫苗组中的风险减去COVID-19疫苗组中的风险。疫苗有效性(VE)定义为1减去风险比并以百分比表示。95%置信区间通过基于GEE模型生成的协方差矩阵使用1000次的参数自助法获得。累积发生函数使用前述GEE和IPCW估计，在每个15天间隔内将IPCW值携带到该间隔内的个体天数以实现每日分辨率。
我们根据年龄（<65岁、65-75岁和>75岁）以及包括心血管疾病、脑血管疾病、慢性肾病、慢性肺病、糖尿病和免疫功能低下状态在内的几种合并症，评估了亚组中COVID-19 VE对复合结局的影响。分析使用SAS Enterprise Guide，版本8.3（SAS Institute）和R，版本4.5.1（R Foundation for Statistical Computing）进行。
我们进行了几项敏感性分析以评估结果的稳健性：(1) 使用重叠加权而不是主要方法中使用的逆概率加权；(2) 实施双重稳健方法而不是仅使用逆概率加权；(3) 通过添加100个和单独200个算法选择的高维VA电子健康记录协变量来扩展协变量集；(4) 不审查在T₀后随后接种COVID-19疫苗的流感组中的个体，如主要方法中所做；(5) 在0.1和99.9；0.5和99.5；以及1和99百分位的阈值应用倾向评分截断；(6) 在相同的阈值（0.1和99.9，0.5和99.5，以及1和99百分位）测试修剪而不是主要分析中应用的截断；(7) 引入14天宽限期，在T₀后第0-13天排除事件和人时；(8) 进行14天里程碑分析，仅限在第14天存活且无事件的参与者，根据当时COVID-19疫苗接种状态分配暴露；(9) 强制要求至少接种1剂2023-2024年COVID-19疫苗的纳入标准；(10) 应用时变逆概率死亡审查而不是主要方法中作为竞争风险处理的特异性危险模型；(11) 使用链式方程进行多重插补（m=5），使用预测均值匹配，结合倾向评分和结果模型中的所有基线协变量，并组合风险比估计；以及(12) 移除接种其他类型（Novavax或未标记）COVID-19疫苗的个体（n=1,823[0.5%]）。
鉴于没有合理的因果途径将COVID-19疫苗接种与流感相关事件相关联，我们将流感相关结局评估为阴性对照：(1) 接受流感检测；(2) 流感检测阳性；(3) 流感相关急诊就诊；(4) 流感相关住院；(5) 流感相关死亡；以及(6) 流感相关急诊就诊、住院或死亡的复合。
结果
最终分析队列包括1,039,659名参与者（平均[SD]年龄，70.1[12.4]岁；85,318名女性[8.2%]和954,341名男性[91.8%]退伍军人），其中349,085名组成COVID-19疫苗组，690,574名组成对照组。参与者随访中位数（IQR）为8（8-8）个月或240天，总共提供683,611.4人年的随访时间。加权前后的基线人口统计学和临床特征显示在表1中。对所有基线协变量和用于IPCW的16组时变协变量中的每一组计算了标准化均值差(SMDs)。在加权队列中，所有SMDs均小于0.1，表明协变量平衡良好（补充材料1中的eFigures 4和5）。
在COVID-19疫苗组中，228,330名（65.4%）接种了mRNA-1273疫苗（Moderna）；118,932名（34.1%）接种了BNT162b2 mRNA疫苗（Pfizer-BioNTech）；1,823名（0.5%）接种了其他COVID-19疫苗类型（Novavax或未标记）。所有疫苗均为2024-2025年配方。
在8个月的随访中，与对照组相比，2024-2025年COVID-19疫苗组经历了较低的COVID-19相关MACE风险（VE，37.7%；95% CI，18.2%至54.9%），每10,000人的风险差异为2.0（95% CI，0.9至3.7）（表2）。复合结局的累积风险如图1所示。
COVID-19疫苗与较低的COVID-19相关心血管死亡风险（VE，57.9%[95% CI，25.2%至78.2%]；每10,000人的风险差异，1.0[95% CI，0.3至2.1]）、COVID-19相关心肌梗死（VE，38.5%[95% CI，4.3%至62.3%]；每10,000人的风险差异，0.8[95% CI，0.1至1.9]）和COVID-19相关心力衰竭住院（VE，41.9%[95% CI，4.1%至67.5%]；每10,000人的风险差异，0.8[95% CI，0.1至2.1]）相关。COVID-19疫苗与COVID-19相关卒中风险之间的关联无显著性（VE，30.6%[95% CI，−24.7%至64.3%]；每10,000人的风险差异，0.4[95% CI，−0.2至1.2]）（表2）。这些个体结局的累积风险显示在补充材料1中的eFigure 6中。
我们在基于年龄和合并症定义的亚组中评估了VE对COVID-19相关MACE复合终点的影响。对于COVID-19相关MACE的VE仅在75岁以上个体中具有统计学意义（VE，50.7%[95% CI，31.8%至65.6%]），该组也经历了最大的绝对风险降低（每10,000人减少5.48例事件）（图2；补充材料1中的eTable 3）。在65岁以下或65-75岁人群中未观察到具有统计学意义的COVID-19相关MACE的疫苗有效性。
在基于存在和不存在合并健康状况的亚组中，VE在相对规模上具有统计学意义；然而，具有合并健康状况的个体的绝对获益通常大于没有合并症的个体（图2；补充材料1中的eTable 3）。
为了评估疫苗有效性在整体队列中的幅度并考虑由未诊断或未检测的SARS-CoV-2感染引发的临床事件，我们进行了次要分析，评估2024-2025年COVID-19疫苗与3个非COVID-19特定结局的关联：全因MACE、全因住院和全因死亡。在8个月的随访中，COVID-19疫苗与较低的全因MACE风险（VE，6.2%[95% CI，3.8%至8.9%]；每10,000人的风险差异，23.7[95% CI，14.1至34.7]）、全因住院（VE，6.6%[95% CI，4.4%至9.1%]；每10,000人的风险差异，29.9[95% CI，19.7至41.8]）和全因死亡（VE，7.1%[95% CI，3.9%至10.5%]；每10,000人的风险差异，15.8[95% CI，8.6至24.1]）相关（表3；补充材料1中的eFigure 7）。
所有敏感性分析产生的结果在方向和幅度上与主要分析一致（补充材料1中的eTable 4）。所有阴性对照分析产生与先验预期一致的结果（补充材料1中的eTable 5）。
讨论
在这项美国退伍军人的全国当代队列中，接种更新的2024-2025年COVID-19疫苗与8个月内较低的COVID-19相关MACE风险相关（VE，37.7%），对COVID-19相关心肌梗死、心力衰竭住院和心血管死亡的风险降低显著。绝对风险差异较小，每10,000人中COVID-19相关MACE的风险降低为2.0（0.9至3.7）。疫苗对复合结局的有效性在75岁以上年龄组中具有统计学意义，绝对风险差异在有先前合并疾病的个体中通常更为明显。在评估全因MACE、住院和死亡的次要分析中，绝对风险降低显著更大（全因MACE的风险差异，23.70[95% CI，14.08至34.67]）。
自从疫苗首次推出以来，COVID-19的流行病学环境已经发生了相当大的变化，这是由SARS-CoV-2变异体进化和来自疫苗接种和感染的广泛混合免疫力推动的。虽然这导致了COVID-19发病率和死亡率的整体降低，但我们的研究结果表明，疫苗接种继续提供对相关心血管结局的保护。然而，这种疫苗有效性的幅度低于疫苗推出早期阶段的估计值。与早期研究相比，有效性降低可能是由多种因素驱动的，包括SARS-CoV-2的变化、先前感染和免疫化产生的残留免疫力，以及降低的检测实践限制了SARS-CoV-2相关事件的检测，允许低估疫苗有效性。
总体而言，对一般队列的绝对获益较小。亚组分析表明，有效性仅在75岁以上成年人中具有统计学意义，绝对风险降低在具有基础合并疾病的个体中最大。这些发现提供了对疫苗有效性的更新评估，考虑了疾病特征变化和人群具有来自先前感染和疫苗接种的显著预先存在的免疫力的双重现实。这些发现扩展了最近的证据，表明2024-2025年COVID-19疫苗与降低COVID-19相关急诊就诊、COVID-19住院和COVID-19相关死亡风险相关。
可能解释COVID-19疫苗对心血管结局有效性的潜在机制包括降低SARS-CoV-2感染的严重程度，从而减轻感染触发的内皮损伤、炎症和血栓炎症，这些途径与COVID-19相关心血管事件相关。
除了评估SARS-CoV-2相关心血管结局外，我们还对全因MACE、住院和死亡进行了次要分析，以捕捉总的疫苗介导的获益，包括可能对与未诊断或未检测感染相关的事件的保护。虽然与全因结局的相对关联由于包括未感染人群而自然减弱，但绝对风险降低显著大于主要分析。虽然确认的COVID-19相关MACE的降低幅度较小（估计为每10,000人2.0例事件），但全因MACE的降低约为每10,000名接种个体24例（风险差异，23.7[95% CI，14.1至34.7]），以及30例住院和16例死亡。将这些估计外推到100万人群，疫苗接种可能与在8个月期间避免约2370例MACE事件和1580例死亡相关。虽然这些外推应谨慎解释，因为数据是观察性的，但它们强调了COVID-19疫苗对心血管健康的更广泛人群水平影响。这些发现表明，疫苗的获益远远超出了临床上确认的COVID-19相关后遗症，通过减轻未诊断SARS-CoV-2感染引发的重大事件负担，这些事件被疾病特异性监测所遗漏。
这项研究有几个优势。我们使用了活跃对照设计——同日联合接种COVID-19和流感疫苗 vs 仅接种流感疫苗——这减少了在比较接种疫苗与未接种疫苗个体的观察性研究中常见的健康疫苗接种者偏倚。我们规范了一个实用目标试验并使用VA数据模拟它；这种方法使资格、暴露和随访对齐，最小化了包括永恒时间偏倚在内的偏倚。VA数据的广度允许对跨越人口统计、诊断、实验室结果、药物、生命体征、医疗保健使用和背景因素的广泛协变量进行调整。我们应用逆概率加权来平衡组间的基线协变量。在随访期间，使用IPCWs解决由于对照组中随后的COVID-19疫苗接种导致的信息审查偏倚。结果在敏感性分析中保持一致，阴性结局对照的应用产生了与先前预期一致的结果。
我们的研究也有几个局限性。美国退伍军人人口主要是老年人、白人和男性，这可能限制了可推广性；然而，队列包括55,144名45岁以下参与者、258,558名非白人种族参与者（包括美国印第安人/阿拉斯加原住民、亚裔、黑人、夏威夷或太平洋岛民以及其他通过自我报告未申报或缺失数据的种族）和85,318名女性。尽管分析调整了广泛协变量并具有经过验证的变量定义，但不能排除残留混杂和错误分类。我们没有评估变异特异性疫苗有效性。我们假设COVID-19和流感疫苗之间没有交互作用。我们没有检查疫苗不良事件。
结论
在这项全国退伍军人队列研究中，2024-2025年COVID-19疫苗与较低的COVID-19相关MACE风险相关；绝对风险降低通常较小，但在老年人和具有合并症的个体中更为明显。有效性扩展到更广泛的结局（全因MACE、住院和死亡），可能反映了未检测SARS-CoV-2及其相关并发症的隐藏负担，这些可以通过COVID-19疫苗接种来减少。这些发现提供了及时的证据，有助于指导关于更新的COVID-19疫苗在当前流行病学背景下作用的临床和公共卫生讨论。
【全文结束】