克里斯托斯·索特里乌29岁时就需要接受四重搭桥手术。他心脏中的四条动脉被斑块严重堵塞，导致血液无法正常流通。
这个年龄需要做这样的手术相当年轻，但索特里乌家族中普遍存在极高胆固醇水平——这是一种称为家族性高胆固醇血症的遗传病。他的父亲46岁时死于心脏病；他的儿子14岁时被诊断出胆固醇水平升高；而索特里乌本人现年51岁，自手术以来已经经历了两次心脏病发作。
（左）克里斯托斯·索特里乌与儿子杰德。索特里乌患有家族性高胆固醇血症，这是一种导致胆固醇水平极高的遗传病。（杰德·索特里乌提供）
他曾尝试使用他汀类药物和一种较新的药物Repatha来降低胆固醇，但都没有效果。
因此，当有机会参加一项早期临床试验，研究通过一次性治疗来降低危险的高胆固醇水平的尖端方法时，他毫不犹豫地抓住了这个机会。
"我并不是很担心，因为到了这个地步，我什么都愿意尝试，"来自南澳大利亚的索特里乌说。
这种实验性治疗将使用CRISPR——一种被比作生物剪刀的基因编辑工具——在DNA上进行精确切割，以关闭一种肝脏基因，该基因会阻止脂质——包括低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯在内的脂肪物质——从血液中被清除。通过关闭名为ANGPTL3的基因，血液中的脂质水平应该会下降。
基因编辑技术已作为改变游戏规则的疗法，用于治疗镰状细胞病和β地中海贫血等罕见遗传疾病，但在更常见的健康问题中仍相对未经证实。
当这项试验结果于去年11月发表在《新英格兰医学杂志》上时，引起了轰动。接受最高剂量治疗的患者，其低密度脂蛋白胆固醇水平下降了49%，甘油三酯水平下降了55%。
"我们收到了大量信息，这相当引人注目，"该试验的主要研究员、克利夫兰诊所预防心脏病专家卢克·拉芬医生说。"我仍然每隔几周就会收到医生发来的消息，说'我的病人在电视上看到了这个，他们想尝试一下。'"
索特里乌是试验中胆固醇水平显著降低的参与者之一。"我的医生和心脏病专家都相当震惊，"他说。"他们说，'天哪，这比以往任何时候都要好。'"
这项由CRISPR治疗公司资助的研究于2024年仅在15人身上进行，但专家表示，它可能代表着心脏病管理的范式转变。更大的试验已经在进行中，包括一些探索通过抑制或关闭不同基因来降低脂质水平的新方法。尽管关于这种方法的长期安全性以及它在不同患者群体中的效果仍有诸多未知，但一些心脏病专家认为它最终将具有变革性。
在2000年代后期，宾夕法尼亚大学医学教授、心脏病专家基兰·穆苏努鲁博士开始研究一个长期存在的医学谜题：为什么一些家族报告胆固醇水平异常低。
利用一项新技术，科学家能够一次性测序一个人DNA中的全部20,000个基因，穆苏努鲁和其他人开始揭开其中的秘密。关键肝脏基因——包括ANGPTL3和另一个称为PCSK9的基因——要么被调低，要么完全关闭。当穆苏努鲁后来在小鼠和灵长类动物中实验使用CRISPR关闭PCSK9时，它们的胆固醇水平下降并保持在低位。
"这些人赢得了基因彩票，"穆苏努鲁说。"他们受到心脏病的保护，而且没有任何不良健康后果。"
在接下来的十年中，穆苏努鲁联合创立了Verve治疗公司，旨在利用这一发现永久降低人类的胆固醇水平。该公司正在进行两项试验：一项使用基因编辑技术使家族性高胆固醇血症或冠状动脉疾病患者的PCSK9基因失活，另一项使用相同方法使被认为有高心脏病或中风风险的人群的ANGPTL3基因失活。虽然结果尚未公布，但PCSK9试验的初步数据显示低密度脂蛋白胆固醇显著降低。
穆苏努鲁表示，他乐观地认为这些治疗可能在2030年代初对部分患者可用，例如心脏病发作后正在康复的患者。
"在他们出院前，他们接受这种一次性治疗，永久降低胆固醇水平，"他说。"他们受到保护，不会再次发生心脏病。"
如果安全性能够得到保证，他认为应用范围可以扩大到2型糖尿病等心脏病高风险人群。他说，最终，它可能更广泛地应用于某些人在成年早期，作为一种提供对心血管疾病的终身保护的方式。
"如果足够多的人在20岁左右接受这种治疗，将提高预期寿命，"他说。"人们将不会发生心脏病。这就是这种治疗的潜在影响。"
这一愿景仍有一段路要走，需要更大规模和更长时间的试验。但其他对这项技术没有商业利益的心脏病专家也被使用基因编辑提供一次性治疗以防止人们积累有害血液脂质水平的概念所吸引。
"我喜欢'一次搞定'的想法，"加州大学洛杉矶分校健康中心心脏病科主任普里西拉·许医生说。"在余生中持久降低胆固醇，对某些患者来说可能是变革性的。"
这种兴奋的原因很简单：尽管目前的降胆固醇药物有效，但通常要求患者终生服用。许多人发现这不可能做到。
马可·卡拉博特，54岁，知道自己本应更加注意服药。在管理了15年的各种快餐店后，他承认自己在那里吃早餐、午餐和晚餐，后来被诊断出低密度脂蛋白胆固醇高，并被处方了一种他汀类药物鸡尾酒疗法。
（马可·卡拉博特心脏病发作后需要四重搭桥手术。他后来加入了临床试验。图片由马可·卡拉博特提供）
"但我服药一直很差，"来自南澳大利亚阿德莱德的卡拉博特说。"健忘、懒惰。我有点认为自己会比普通人早死一点，我就这么接受了。"
最终，他心脏病发作，像索特里乌一样，需要四重搭桥手术来疏通阻塞的动脉。这是一个故事，反映了一个在心脏病预防中持续面临的挑战。
一方面，心脏病专家从未有过如此多的降胆固醇药物可供选择。它们包括他汀类药物和依折麦布、较新的药物如贝派多酸，以及一类称为PCSK9抑制剂的注射药物，它们阻断PCSK9基因产生的蛋白质，使肝脏能够从血液中清除更多胆固醇。
但相对较少的患者会长期服用这些药物。原因包括患者忘记服用多种药物、费用问题，以及他汀类药物不耐受的症状，如肌肉和关节疼痛。研究表明，25-50%的他汀类药物使用者在一年内停止服用这些药物，而另一项研究发现，超过50%的心脏病发作幸存者在两年内停止服用他汀类药物，尽管医学上建议他们终身服用。
"如果你看看两年后、五年后有多少患者在服用这些疗法，数字真的低得惊人，即使是在已知患有心血管疾病的患者中，"许说。
克利夫兰诊所的拉芬说，其中一个挑战是高胆固醇完全没有症状，患者通常感觉完全正常，直到心脏病发作。"人们四处走动，例如，服用他汀类药物并不会让他们感觉更好，"他说。"所以服用这些药物的动力较小。"
像索特里乌一样，卡拉博特也加入了CRISPR试验。在接受治疗12个月后，血液检测显示他的甘油三酯水平下降了超过一半。他说，他希望在未来几年内能够服用较低剂量的他汀类药物，或者有一天完全停止服用。
仍有许多问题需要解答关于使用基因编辑来降低胆固醇。其中最主要的是：多年后是否会因这种治疗而出现任何不寻常或意外的副作用？
美国食品药品监督管理局（FDA）建议研究人员在未来15年内监测试验参与者。
"我们需要更好地了解是否有副作用，或者五年后会不会出现我们从未预料到的问题？"克利夫兰诊所心脏、血管和胸科研究所首席学术官、CRISPR研究的高级研究员史蒂文·尼森博士说。
短期内，试验中报告的副作用是轻微的背痛、恶心和肝酶升高，这些都自行消失了。
穆苏努鲁说，一定程度的暂时性肝脏压力是可以预期的，因为基因编辑机制被递送到几乎所有的肝细胞。"通常不是问题，"他说。"你等几天或几周，然后一切恢复正常。"
但科学家们更担心的是，如果出现问题，像CRISPR这样的工具错误地编辑了基因组中其他地方的其他位置，会发生什么？这些所谓的脱靶效应的潜在后果是未知的。虽然这在人类或动物中从未被观察到，但心脏病专家表示，排除这一点至关重要。
"我认为我们仍处于发现阶段，"许说。"是否存在我们不知道的DNA意外损伤？某人的身体是否会以不寻常的方式对治疗产生反应，导致炎症？我们真的不知道。"
纽约西奈山伊坎医学院心血管医学教授罗伯特·罗森森博士表示，其他试验正试图通过使用不同的方式关闭关键肝脏基因（称为碱基编辑）来降低脱靶效应的风险。罗森森计划参与Verve治疗公司的一项此类试验。
罗森森说，如果CRISPR是切割DNA双链的剪刀，那么碱基编辑就是替换DNA单链中一个化学字母或碱基的橡皮擦。其他研究人员先前已提出碱基编辑可能更安全，但需要更多的人体研究。
"这是一种更具体的方法，我认为这对我们向更多人提供这种方法至关重要，"罗森森说。"安全性变得至关重要。"
索特里乌现在距离临床试验已经16个月，他说他希望这种治疗能够为他们保留更长时间的健康。他的儿子杰德将在试验的下一阶段接受相同剂量的治疗，索特里乌乐观地认为，这可以防止他经历类似的命运。
"对我来说，我知道它不会疏通我的动脉，但我只是认为它给了我多一点希望，再多活几年，"索特里乌说。"有时你必须面对现实，以前我担心自己活不了多久。我只是希望我的儿子不必经历我所经历的一切。"
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