德国心血管研究中心(DZHK)海德堡/曼海姆分部的一项研究确定CaMKIIδ的过度激活是RBM20心肌病的核心驱动因素。
海德堡大学医院的科学家们，以第一作者Maarten van den Hoogenhof为首，在《自然心血管研究》杂志上描述了一种遗传性心力衰竭的关键机制。他们的研究表明，驱动该疾病发展的不仅仅是心脏中基因处理的紊乱。相反，一种信号蛋白的过度激活起着核心作用。这项工作首次为RBM20心肌病患者提供了病因导向治疗的可能性，并强调了心血管病学中基因定制治疗策略的潜力。
当基因的"剪切"不再准确
为使细胞正常运作，基因首先被读取为初稿。在第二步，即所谓的剪接过程中，这个初稿会被处理：不必要的部分被移除，其他部分被重新组合。这样就形成了蛋白质的构造指令。这个过程几乎在所有细胞中发生，但根据组织类型受到不同的调控。
在心脏中，RBM20蛋白在调控剪接过程中起着关键作用。如果相应基因发生改变，这一精细调控的过程就会失衡。其结果是一种特别严重形式的扩张型心肌病，通常在生命早期就出现，并伴有心律失常的高风险。
这种形式的心力衰竭较为罕见：只有少数心力衰竭患者受此影响。在遗传性扩张型心肌病中，RBM20突变仅占很小比例——但病程往往很严重，许多患者在年轻时就受到影响。
关键发现：一个过度活跃的信号通路
这项新研究表明，该疾病并非仅由剪接改变引起。虽然RBM20缺陷会影响各种蛋白变体的组成，包括重要的信号蛋白CaMKIIδ，但关键在于CaMKIIδ随后变得过度活跃。该蛋白调控心肌中的核心过程，特别是钙平衡，并像细胞信号的放大器一样发挥作用。
在小鼠模型中，研究人员能够证明：具有RBM20缺陷的动物会发展出明显的心力衰竭。然而，如果CaMKIIδ被关闭，心脏功能则基本保持正常。如果该蛋白再次被激活，疾病就会复发。这些数据表明，CaMKIIδ的过度活跃是导致疾病的关键步骤。
基因剪接改变与信号蛋白活性增加之间的精确分子过渡尚未完全阐明。但可以确定的是：CaMKIIδ的过度活跃是疾病发挥效应的关键点。紊乱的剪接启动了这一过程，但并非单独驱动疾病发展。
治疗前景
在进一步的实验中，研究团队使用一种抑制CaMKII的药物治疗了携带人类RBM20突变的小鼠模型。尽管遗传缺陷依然存在，但心脏功能明显改善。
所使用的药物不是已获批的药物，而是一种研究工具。但它表明这一原理是可行的：如果抑制CaMKIIδ的过度活性，就可以影响疾病的发展。
这些结果之所以相关，还因为CaMKII已经被作为治疗靶点进行研究。更特异性的抑制剂正处于临床开发阶段，但目前是针对其他心脏疾病的。本研究现在为在RBM20突变患者中专门测试这些方法提供了明确理由。
通往病因导向治疗的可能路径
迄今为止，遗传性心力衰竭通常采用一般标准疗法进行治疗。该研究指出了一条不同的路径：它将明确定义的遗传病因与可治疗的信号通路联系起来。因此，这些结果也强调了在扩张型心肌病中进行基因诊断的重要性。只有了解基础突变，患者未来才能有针对性地从这些病因导向的治疗中获益。
目前这些仍是临床前结果。在应用于临床之前，还需要进行更多研究。尽管如此，这项工作为未来能够病因导向地治疗某些类型的心力衰竭开辟了前景。
联系科学信息：
Dr. Maarten van den Hoogenhof，海德堡大学医院，分子心脏病学和表观遗传学部
maarten.vandenhoogenhof@med.uni-heidelberg.de
原始出版物：
van den Hoogenhof MMG, Duran J, Britto-Borges T, et al. CAMK2D causes heart failure in mice with RBM20 cardiomyopathy. Nat Cardiovasc Res. 2026;5(5):479-491. doi:10.1038/s44161-026-00818-2
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