关键研究进展
靶向p38α和p38β降解的PROTACs优化研究
巴塞罗那分子生物学研究所（IRB Barcelona）研究团队报告了设计选择性靶向p38α和p38β降解的杂合双功能小分子。这些蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）基于p38α和p38β的ATP竞争性抑制剂，通过连接沙利度胺类似物以招募Cereblon E3泛素连接酶复合物。化合物合成采用铜催化的“点击”反应实现。研究证实，连接子长度和组成的优化对PROTACs的降解诱导活性至关重要，这些化学化合物能在多种哺乳动物细胞系中以纳摩尔浓度特异性诱导p38α和p38β降解，而不影响其他相关激酶。因此，PROTACs有效抑制应激和细胞因子诱导的p38α信号传导。该成果不仅深化了PROTACs技术开发的理解，还为研究p38 MAPK通路功能及其在肿瘤等疾病中的作用提供了关键工具。
NR2B选择性拮抗剂对恐惧记忆的调控机制
美国埃默里大学研究团队发现，杏仁核中大多数N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体由NR1亚基与NR2A或NR2B亚基组合构成。由于亚基组成显著影响受体特性，研究者在恐惧条件反射（光-电击配对）或恐惧增强惊跳测试前，将NR1/NR2B受体拮抗剂CP101,606（0.5、1.5或4.5 μg/杏仁核）或NR1/NR2A偏好性拮抗剂NVP-AAM077（0.075、0.25、0.75或2.5 μg/杏仁核）注入杏仁核。结果显示，CP101,606非单调干扰恐惧条件反射但不影响恐惧表达，而NVP-AAM077则剂量依赖性干扰恐惧条件反射和恐惧表达。这表明杏仁核NR1/NR2B受体在恐惧记忆形成中起特殊作用，NR1/NR2A受体则更普遍参与突触传递，为理解焦虑症和创伤后应激障碍的神经机制提供了新视角。
Neu2000在中风治疗中的双重保护作用
韩国延世大学医学院团队开发的新型分子Neu2000展现出卓越的神经保护潜力。在缺氧-缺血性脑损伤动物模型中，离子型谷氨酸受体（主要是NMDA受体）和自由基的过度激活导致神经元死亡，但传统NMDA受体拮抗剂临床试验因治疗时间窗有限和治疗指数狭窄而失败。Neu2000作为NR2B选择性、中度NMDA受体拮抗剂，在纳米摩尔浓度下即具有强效细胞通透性和自由基捕获抗氧化活性。它通过同时阻断NMDA受体过度激活和自由基损伤两条独立通路，显著延长神经保护时间窗。基于柳氮磺吡啶和阿司匹林先导结构的衍生物，Neu2000在非临床和人体I期研究中证实可安全转化为中风治疗药物，为缺血性中风患者提供更优疗效和更宽治疗窗口。
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