老年大脑中通常存在多种导致阿尔茨海默病、帕金森病及其他神经退行性疾病的蛋白质病理。但这些有害蛋白质如何相互作用？这些相互作用能否为未来疗法提供线索？
作为希望之城(City of Hope)一部分的转化基因组学研究所(TGen)的研究人员正在利用一种独特的小鼠模型回答这些问题。该模型结合了包括β-淀粉样蛋白、α-突触核蛋白和tau蛋白在内的多种痴呆相关蛋白质的不同混合物。
"阿尔茨海默病是最常见的神经退行性痴呆症。它由两种主要类型的大脑变化定义：淀粉样蛋白斑块和tau蛋白缠结。但其他变化也可能出现，包括α-突触核蛋白。α-突触核蛋白可能与阿尔茨海默病同时存在，也可能是路易体痴呆或混合病理痴呆等疾病的主要特征。"
约翰·弗莱尔(John Fryer)博士，TGen加速纳米治疗研究中心首任主任、该研究高级作者
TGen弗莱尔实验室前博士生本杰明·拉比乔(Benjamin Rabichow)博士及其同事设计了一种新的病毒递送系统，用于在小鼠大脑中表达α-突触核蛋白和tau蛋白病理——在淀粉样蛋白斑块沉积之前和之后。发表在《阿尔茨海默病与痴呆：阿尔茨海默病协会杂志》上的这项研究揭示了一些引人入胜的相互作用。
"我认为研究领域已经意识到需要在同一系统中研究所有这三种[蛋白质]，因为现实情况是许多患者往往同时存在多种病理，"现为加州大学圣地亚哥分校病理学博士后研究员的拉比乔说道，他是该研究的第一作者。"例如，我们发现，在斑块沉积后诱导的α-突触核蛋白和tau蛋白增加了这些蛋白质缺陷版本的水平，这些缺陷版本会导致大脑中的毒性聚集。添加的蛋白质还加剧了与淀粉样蛋白相关的行为，如小鼠的多动和焦虑。"
然而，当研究人员在淀粉样蛋白斑块沉积之前在小鼠体内诱导α-突触核蛋白和tau蛋白时，这种诱导仍然导致病理蛋白水平显著升高。这些小鼠也发展出轻度的多动和焦虑行为，尽管其发展速度比具有淀粉样蛋白斑块的动物要慢。
研究结果表明，α-突触核蛋白和tau蛋白病理的出现时间会影响它们与淀粉样蛋白的相互作用方式，尽管背后的作用机制尚不明确。
"一种可能的途径是淀粉样蛋白给控制蛋白质稳态的大脑细胞机制带来了某种负担，"拉比乔说，"导致大脑清除这些额外病理的能力下降。"
令人惊讶的是，研究人员还发现，tau蛋白病理独立于其他痴呆相关蛋白质，会导致白质特定纤维束中非神经元细胞产生过度炎症反应。
在临床实践中，医生通常寻找大脑中的淀粉样蛋白和神经原纤维缠结，但很少检查这些神经元可能与白质纤维连接的区域。这一发现表明，更仔细地观察人类大脑中的这些白质纤维束可能很重要。
"研究的下一步将是用一些最近获批的阿尔茨海默病治疗方法来测试这种小鼠模型，"同时担任TGen免疫学和微生物组部门主任的弗莱尔表示。"我们希望了解这些疗法在更真实的情况下如何反应——即患者实际拥有的这些复杂混合病理。"
这项研究由美国国家神经疾病和中风研究所(NS110435)资助。
来源：
转化基因组学研究所
参考文献：
拉比乔(B. E. Rabichow)等(2026)。淀粉样蛋白加剧混合痴呆模型中的tau和α-突触核蛋白病理、行为障碍和神经炎症。《阿尔茨海默病与痴呆》。DOI: 10.1002/alz.71639。
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