通过一系列细胞和动物实验，一个研究团队确定了导致罕见遗传病进行性骨化性纤维发育不良（FOP）患者发作的主要元凶。该团队由京都大学CiRA副教授Makoto Ikeya和重庆医科大学副教授Chengzhu Zhao（前CiRA临床应用部门研究员）领导。他们的研究成果发表在《EMBO分子医学》杂志上。
进行性骨化性纤维发育不良（FOP）是一种罕见的遗传病，由于ACVR1基因突变，异常骨形成逐渐取代肌肉和结缔组织。这种突变在超过95%的FOP患者中激活了由TGF-β配体Activin A引起的骨形态发生蛋白（BMP）信号通路。这种异位骨化（HO）通常与发作相关，发作是由轻微创伤引发的反复疼痛软组织肿胀。发作常导致纤维脂肪生成祖细胞（FAPs）的增殖，这些细胞是导致异常骨形成和HO的主要原因。因此，抑制或减少FAP增殖可以限制疾病进展。然而，发作的分子机制仍 largely 未知。
为了更好地理解发作机制，研究团队首先尝试识别触发FOP患者中间充质基质细胞（MSCs）增殖的分子。为此，他们测试了一系列潜在配体对从FOP患者诱导多能干细胞（iPS细胞）衍生的MSCs（FOP-iMSCs）和经过ACVR1突变校正的MSCs（resFOP-iMSCs）的影响。虽然几种TGF-β和BMP配体对FOP-和resFOP-iMSCs的增殖有相似影响，但BMP-9特别增强了FOP-iMSCs的生长，这一观察结果在另一名FOP患者的iMSCs中也得到了进一步确认。进一步的实验检查了细胞增殖标志物和细胞周期进展，进一步支持了BMP-9在FOP-iMSCs中的特定作用。
随后，研究人员通过向具有与FOP患者相同突变的FOP模型小鼠的肌肉注射BMP-9，进一步探讨了这些发现的体内意义。值得注意的是，肌肉内注射BMP-9导致组织变化类似于发作，包括异常软骨和骨形成，以及FAP积累增加，仅在表达突变ACVR1的小鼠中观察到这些变化。
为了进一步研究BMP-9在FOP病理中的作用，研究团队通过向FOP模型小鼠的腓肠肌注射心脏毒素人工诱导肌肉损伤。对损伤部位的详细检查显示，增殖的BMP-9阳性细胞和富含BMP-9的细胞外基质出现在附近，这可能导致血清BMP-9水平升高。相比之下，虽然健康小鼠肌肉内注射心脏毒素增加了损伤部位的BMP-9阳性细胞，但随着肌肉再生开始，这些细胞的积累逐渐消退，未观察到血清BMP-9水平显著升高。此外，研究人员发现，形成初始炎症反应的单核细胞和巨噬细胞是导致肌肉损伤后期和FOP模型小鼠HO中FAP异常积累的主要BMP-9来源。
为了确定这些发现是否可能作为潜在的FOP治疗方法，研究人员采用基因和药理学方法展示了BMP-9在FOP中HO的关键贡献。无论是删除BMP-9基因的FOP模型小鼠还是用BMP-9中和抗体治疗的小鼠，在肌肉内注射心脏毒素后的HO进展都减弱了。此外，抗体介导的BMP-9中和研究表明，在早期阶段抑制BMP-9最有效，可以防止HO进展。
最后，为了了解BMP-9如何触发FAP增殖，研究团队检查了FOP-和resFOP-iMSCs在BMP-9处理后的基因表达谱。正如预期的那样，这项分析表明TGF-β信号传导增强，这一点通过专门检查TGF-β激活的实验进一步证实，包括下游信号分子SMAD2/3的磷酸化。
基于这些观察结果，研究人员测试了是否可以通过基因或药理学方法抑制ACVR1-SMAD信号传导来减弱FOP-iMSCs的增殖。通过这些实验，他们发现DMH1，一种特异性占据ACVR1中SMAD结合位点的小分子，抑制了BMP-9诱导的FOP-iMSCs增殖，尽管它对TGF-β诱导的FOP-和resFOP-iMSCs增殖没有影响。同样，他们发现通过siRNA介导的敲低SMAD2/3介导的TGF-β信号传导的基因抑制显著抑制了FOP-iMSCs的异常增殖。
通过这项研究，研究团队揭示了BMP-9介导的MSC增殖在FOP患者发作期间的关键作用。此外，研究人员展示了几种潜在策略的治疗效果，这些策略可以预防由BMP-9触发的异常信号传导造成的损害，从而为减少FOP特征性的痛苦发作提供了新的治疗选择。
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