加利福尼亚州拉霍亚——抗生素是强大的治疗手段，在数十年间挽救了无数生命。斯克里普斯研究所的最新发现表明，即使在婴儿需要抗生素治疗的情况下，也能通过特定方式保护健康的免疫系统发育。
该研究于2025年12月16日发表在《实验医学杂志》上，揭示了肠道细菌如何在婴儿期特定窗口期帮助发育和训练关键免疫细胞。这些被称为粘膜相关不变T（MAIT）细胞的免疫细胞驻留在屏障组织中——如肺部、皮肤和肠道——这些部位是人体频繁接触病原体的区域。研究发现，关键的是，在抗生素治疗期间给予特定益生菌可维持健康的MAIT细胞发育。
“生理发育是一个动态过程，早期阶段发生的事件可能对免疫系统的构建产生长期影响，”斯克里普斯研究所副教授、该研究资深作者迈克尔·康斯坦丁尼德斯表示，“我们的研究表明，生命早期存在一个特定窗口期，肠道微生物组为某些免疫防御奠定基础；理解这一点为支持最佳免疫发育的疗法打开了大门。”
免疫系统是由不同细胞组成的复杂网络，负责监测病原体。这一精密系统从妊娠期开始发育，持续成熟至约八岁。其中包含的MAIT细胞充当动态的第一响应者——能够识别并对抗广泛有害病原体。
MAIT细胞的独特之处在于，它们不像大多数免疫细胞那样识别特定病原体。典型免疫细胞可能专精于检测某类病原体，而MAIT细胞采取更广泛的方法：它们识别多种细菌和真菌在合成核黄素（一种必需营养素，也称为维生素B2）时产生的化学副产物。当产生该副产物的病原体进入人体后，其他细胞会将其呈现在表面作为警告信号。MAIT细胞识别到此信号，便通过释放杀灭入侵者的蛋白质或调动免疫系统其他部分的支援作出响应。这正是MAIT细胞成为高效第一响应者的原因：它们无需等待免疫系统针对特定威胁构建定制化反应，就能通过核黄素信号识别从肺炎致病菌到常见真菌感染的多种危险。
然而，MAIT细胞需要在婴儿期接触该核黄素副产物才能正常发育。婴儿断奶期间定植于肠道的有益细菌自然产生该物质——本质上为MAIT细胞成熟提供了“训练信号”。研究人员发现，这些产生核黄素的细菌在短暂发育窗口期特别丰富，而此时间点恰与MAIT细胞发育的关键阶段重合。
“MAIT细胞如同多病原体监控系统——它们能利用单一保守通路识别多种威胁，”斯克里普斯化学与生物科学斯卡格斯研究生院的研究生、该研究共同第一作者加布里埃尔·勒布朗表示，“挑战在于，这些细胞在出生后早期发育，而这正是婴儿最可能需要抗生素的时期。”
为理解此过程受阻时的后果，研究团队测试了常见抗生素，发现包括氨苄西林、万古霉素和甲硝唑在内的多种药物会减少健康肠道菌群数量。当在关键发育窗口期给予抗生素时，MAIT细胞数量显著下降，且此减少持续至成年期。MAIT细胞较少的小鼠更易感染肺炎，而天生缺乏该细胞的动物则未显示抗生素治疗的额外影响——证实MAIT细胞是决定长期健康结局的关键因素。
关键的是，研究人员还发现了潜在解决方案。通过在抗生素治疗期间同时给予产生核黄素的益生菌——一种名为拟杆菌thetaiotaomicron（Bacteroides thetaiotaomicron）的人体肠道天然细菌——团队成功恢复了MAIT细胞的正常发育并维持了健康免疫功能。
“这项研究突显了微生物组帮助我们发育为健康人类的重要性，”康斯坦丁尼德斯实验室前成员、该论文共同第一作者亚当·索贝尔表示，“我们希望这些发现能推动开发更优策略，例如靶向益生菌，以支持需要抗生素治疗的婴儿。”
勒布朗指出，小鼠体内发现的相同健康肠道细菌在人类婴儿出生后第一年也十分丰富，表明人类可能存在类似的发育窗口期。未来研究可探索益生菌疗法是否有助于保护接受必要抗生素治疗的人类婴儿的免疫发育，从而潜在降低日后呼吸道感染风险。
除勒布朗、索贝尔和康斯坦丁尼德斯外，该研究《生命早期抗生素使用损害成年期MAIT细胞介导的免疫力》的作者还包括斯克里普斯研究所的乔纳森·梅拉梅德、多米尼克·哈斯、爱德华·安萨尔多、艾科·齐罗内和伊丽莎白·默吉亚。
本工作获得美国国立卫生研究院（资助号K22AI146217、R21AI171697及R35GM151347，授予M.G.C.）、美国国家科学基金会（授予G.R.L.的研究生研究奖学金）、加拿大自然科学与工程研究理事会（授予D.H.的博士后奖学金）以及斯克里普斯研究所的支持。
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