西奈山伊坎医学院的研究人员发现，通过纠正血液干细胞中溶酶体的缺陷，可以在小鼠模型中逆转血液干细胞的衰老过程。这项突破性研究发表在《细胞干细胞》期刊上，确定了溶酶体过度激活和功能障碍是干细胞衰老的关键驱动因素，并表明恢复溶酶体的缓慢降解功能可以重振衰老干细胞并增强其再生能力。
溶酶体是专门的细胞结构，作为细胞的回收系统，负责分解蛋白质、核酸、碳水化合物和脂质。溶酶体积累并降解废物，最终将其回收用于生物合成过程。溶酶体还能储存营养物质，在需要时释放。溶酶体在调节细胞代谢中起着关键作用，包括分解代谢（将复杂分子分解为简单分子）和合成代谢（从简单分子构建复杂分子）。
该研究由西奈山伊坎医学院干细胞生物学与再生医学教授、布莱克家族干细胞研究所成员萨吉·加法里医学博士、哲学博士（Saghi Ghaffari, MD, PhD）领导，聚焦于造血干细胞（HSCs）。这些细胞是骨髓中罕见的长寿细胞，负责生成所有血液和免疫细胞。
随着年龄增长，这些细胞变得有缺陷，失去更新和修复血液系统的能力，导致老年人抵抗感染的能力下降。另一个例子是克隆性造血；这种无症状状况被视为癌前状态，会增加患血癌和其他炎症性疾病的风险。其患病率随年龄显著增加。
根据美国癌症协会的数据，年龄增长和吸烟是与患癌相对和绝对五年风险相关的两个最重要风险因素。根据美国国家癌症研究所最新的监测、流行病学和最终结果报告，癌症诊断的中位年龄为67岁。
加法里博士的团队发现，衰老造血干细胞中的溶酶体变得过度酸性、耗竭、受损且异常激活，破坏了细胞的代谢和表观遗传稳定性。利用单细胞转录组学和严格的功能检测，研究人员发现，使用特定的液泡ATP酶抑制剂抑制这种过度激活，可以恢复溶酶体的完整性和血液干细胞的功能。
衰老的干细胞重新开始表现得年轻健康。它们恢复了再生潜力和移植能力，能够产生更多健康的干细胞和免疫细胞平衡的血液；它们更新了新陈代谢和线粒体功能，改善了表观基因组，减少了炎症，并停止发送可能在体内造成损伤的“炎症”信号。
“我们的发现表明，血液干细胞的衰老并非不可逆转的命运。衰老的血液干细胞有能力恢复到年轻状态；它们可以反弹，”加法里博士说，“通过减缓溶酶体并降低其酸度，干细胞变得更健康，能够更有效地制造新的平衡血液细胞和新的干细胞。通过靶向溶酶体过度活跃，我们能够将衰老干细胞重置为更年轻、更健康的状态，提高它们再生血液和免疫细胞的能力。”
值得注意的是，使用溶酶体抑制剂对衰老干细胞进行体外处理（将细胞从体内移除，在实验室中修饰，然后返回体内）使其体内造血能力提升了八倍以上，证明纠正溶酶体功能障碍可以恢复再生潜力。
这种恢复还通过改善线粒体DNA的溶酶体处理并减少cGAS-STING免疫信号通路的激活，抑制了有害的炎症和干扰素驱动通路，该通路被发现是干细胞炎症和衰老的关键驱动因素。
这一发现开辟了新的治疗途径，可预防或逆转年龄相关血液疾病，并提高老年患者干细胞移植的成功率或其在基因治疗前的准备。
“溶酶体功能障碍成为干细胞衰老的核心驱动因素，”加法里博士补充道，“靶向这一通路有朝一日可能帮助维持老年人的健康血液和免疫系统，改善其用于移植的干细胞，并降低年龄相关血液疾病的风险，甚至可能对整体衰老产生影响。”
加法里博士的团队目前正在探索衰老干细胞中溶酶体功能障碍如何促进白血病干细胞的形成，可能将正常干细胞衰老与癌症发展联系起来。
参考文献： Arif T, Qiu J, Khademian H, 等. Reversing lysosomal dysfunction restores youthful state in aged hematopoietic stem cells. 《细胞干细胞》. 2025年11月24日在线发表. doi: 10.1016/j.stem.2025.10.012
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