肠道微生物插图覆盖在肠道上。
根据康奈尔大学威尔医学院研究人员的一项临床前研究，肠道微生物可能在训练母体免疫系统适应妊娠期间胎儿发育方面起关键作用。
该研究结果于12月17日发表在《细胞》杂志上，表明有益肠道细菌有助于防止可能导致小鼠妊娠丢失的免疫系统反应。研究人员证实，肠道微生物产生的代谢物促进两种保护性免疫细胞——髓源抑制细胞（MDSCs）和RORγt+调节性T细胞（pTregs）——向胎盘募集，并帮助母体免疫系统学会耐受胎儿。
“在妊娠期间，训练母体免疫系统认识到胎儿无害至关重要，”康奈尔大学威尔医学院儿科免疫学副教授、盖尔和艾拉·德鲁克儿童健康研究所成员郑乐音博士说。“这可以防止母体免疫系统攻击胎儿，否则可能导致反复流产或死产。”
根据美国妇产科医师学会的数据，超过半数经历反复流产的女性其根本原因尚未确定。先前研究已将肠道菌群紊乱与免疫系统功能障碍或炎症状况联系起来，但其机制基础仍不清楚。郑乐音博士及其团队研究了肠道菌群在母胎免疫耐受和妊娠结局中的潜在作用。
康奈尔大学威尔医学院儿童健康研究盖尔和艾拉·德鲁克主任、儿科Ronay Menschel教授弗吉尼亚·帕斯夸尔博士，以及医学院研究副主任、医学Henry R. Erle, M.D.-Roberts家族教授格雷戈里·索嫩伯格博士也为这一跨学科合作项目做出了贡献。
肠道微生物在模型系统中益处显著
朱莉娅·布朗博士
郑乐音博士及其同事研究了两种小鼠模型中的妊娠期母体免疫反应：在无菌环境中培育、未接触细菌、真菌和病毒的无菌小鼠，以及用抗生素处理以破坏有益细菌的小鼠。他们发现，与肠道微生物组健康的小鼠相比，无菌小鼠和抗生素处理小鼠在胎盘中经历了导致胎儿死亡的过度炎症。具体来说，它们产生了过量的产生干扰素-γ的T细胞和可能攻击发育中胎儿的抗体。然而，肠道微生物组健康的小鼠产生了两种帮助建立对胎儿耐受的保护性免疫细胞：MDSCs和pTregs。
研究团队发现，肠道微生物组健康的小鼠羊水中含有由氨基酸色氨酸衍生的代谢物，这些代谢物由特定肠道微生物产生。这些代谢物在母胎界面维持保护性免疫细胞以促进免疫耐受。给无菌小鼠补充色氨酸代谢物或产生它们的细菌，将胎儿存活率从50%提高到95%。相比之下，给予这些小鼠与此通路无关的肠道细菌并未改善妊娠结局。
人类组织样本与动物研究相关
接下来，研究团队分析了经历反复流产女性在妊娠结束后从子宫脱落的组织样本，即蜕膜组织。他们发现色氨酸衍生代谢物水平降低，以及诱导耐受的MDSCs和pTregs数量减少。
“我们在小鼠中识别的相同免疫细胞似乎对人类妊娠也很重要，”康奈尔大学威尔医学院儿科博士后研究员、该研究第一作者朱莉娅·布朗博士说。“我们需要进行更多研究来确认这些免疫细胞和色氨酸代谢物在人类妊娠中的作用。”
未来方向
研究团队将调查肠道微生物在促进妊娠期间免疫耐受中的作用，并利用这些发现开发靶向疗法。最终，他们计划与医生合作，评估补充剂或干预措施，以增强有益肠道微生物或其代谢物，从而提高成功足月妊娠的几率。
“我们的研究提供了关于微生物组中支持妊娠期间免疫耐受因素的新见解，”郑乐音博士说。“我们希望有朝一日能利用这些见解开发支持妊娠免疫耐受的疗法，帮助那些可能面临不孕或不明原因反复流产的女性。”
本研究部分得到美国国立卫生研究院下属的尤妮斯·肯尼迪·施赖弗国家儿童健康与人类发展研究所、国家心肺血液研究所和国家癌症研究所的支持，资助编号为R01HD110118、R01HL169989、R21CA270998和1F32HD112151。此外，哈特韦尔基金会、斯塔尔癌症联盟、康奈尔大学威尔医学院弗里德曼营养与炎症中心和吉尔·罗伯茨炎症性肠病研究所的试点资助、康奈尔大学威尔儿童健康委员会，以及盖尔和艾拉·德鲁克儿童健康研究所的启动资金也提供了支持。
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