一项新研究为重度抑郁症的遗传图谱提供了更清晰的视角，揭示该疾病的生物学根源可能因其首次发病年龄而存在根本性差异。这项发表在《自然·遗传学》期刊上的研究发现，青春期或成年早期发病的抑郁症具有更强的遗传基础，与早期大脑发育相关，且与自杀行为的遗传关联性显著高于晚年发病的抑郁症。
重度抑郁症被公认为临床表现多样化的疾病，其症状和病程在不同患者间差异显著。研究人员长期推测，这种临床变异性可能源于不同的潜在病因。
抑郁症患者中最明显的差异之一是发病年龄。早年发病的抑郁症通常与更严重的结局相关，包括自杀行为；而晚年发病的抑郁症则更常与认知衰退和心血管问题相关联。
为探究这些差异是否存在遗传基础，北欧TRYGGVE合作组织的国际科学家团队开展了一项大规模遗传学研究。该团队利用丹麦、爱沙尼亚、芬兰、挪威和瑞典五个北欧国家的独特资源进行研究。这些国家建立了覆盖终身的国家健康登记系统，可客观追踪个人医疗诊断记录，从而更准确地确定首次诊断年龄——这一指标可作为发病年龄的可靠代理。该方法帮助研究人员克服了既往研究的局限，例如依赖患者回忆和样本量不足等问题。
研究团队分析了15万余名抑郁症患者和36万余名非患者的匿名基因与健康数据。他们将抑郁症病例分为两组：早发组（25岁前首次确诊）和晚发组（50岁后首次确诊）。通过全基因组关联研究技术，研究人员扫描了所有参与者的DNA，寻找在抑郁症组中比对照组更常见的微小基因变异。
分析结果显示，早发性抑郁症与基因组中12个特定区域相关，而晚发性抑郁症仅与2个区域相关。深入研究这些区域内的基因功能发现：早发组中4个被识别基因已知参与神经发育和脑细胞连接形成。为深入探索，团队进一步分析了每种抑郁症亚型的遗传信号是否集中在特定人体组织中。早发性抑郁症的遗传标记在胎儿脑组织中显著富集，但在成年脑组织中未见此现象，这表明该类型抑郁症的遗传风险可能影响大脑早期发育构建过程。
研究还量化了常见基因变异对每种亚型风险的贡献程度。这一称为遗传力的指标，早发性抑郁症估计为11.2%，几乎是晚发性抑郁症6%的两倍。结果表明，遗传因素在年轻个体抑郁症发展中起更大作用，而晚年首次发病者受遗传影响较小。
随后，研究人员探索了两种抑郁症亚型与其他健康问题的遗传重叠。尽管两种抑郁症形式存在中等程度的遗传关联，但它们与其他精神疾病的关联截然不同。早发性抑郁症与自杀行为表现出特别强的遗传相关性，其共享遗传基础强度是晚发性抑郁症与自杀行为相关性的两倍以上。高级统计模型表明，自杀风险关联主要属于早发性形式。当模型排除两种亚型的共享遗传因素后，晚发性抑郁症与自杀行为的关联大幅减弱。
为探究潜在因果关系，团队采用孟德尔随机化方法——利用基因变异作为风险因素代理来评估其对结果的影响。结果显示，早发性抑郁症的遗传倾向可能对自杀行为风险产生因果影响，该效应显著强于晚发性抑郁症。
科学家们还为每位参与者计算了多基因风险评分，该评分基于成千上万基因标记汇总个体遗传易感性。研究发现，早发性抑郁症的多基因风险评分对严重临床结局（如住院治疗、后续双相情感障碍或精神分裂症诊断）的预测能力，强于晚发性抑郁症的风险评分。
"我们证明早发性抑郁症的遗传病因部分区别于影响年长者的抑郁症，且自杀行为风险增加，"卡罗林斯卡学院医学流行病学与生物统计学系高级研究员、该研究通讯作者之一吕毅表示，"这是实现精神科精准医疗的重要一步，未来治疗和预防措施可针对个体量身定制。"
为评估实际影响，研究人员利用早发性抑郁症的多基因风险评分对个体自杀风险进行分层。在早发性抑郁症患者中，遗传风险最高的10%人群在首次诊断后十年内自杀行为累积发生率达26%；而风险最低的10%人群同期累积发生率仅为12%。
"我们希望遗传信息能帮助医疗专业人员识别高自杀风险人群，使其获得更充分支持和密切随访，"吕毅补充道。
本研究存在一定局限性。分析基于欧洲血统人群，需进一步研究验证结论是否适用于更多样化人群。研究人员指出，该方法可扩展至探索抑郁症其他临床特征（如精神病症状或残疾程度）的遗传架构。团队计划深入研究已识别的遗传差异如何影响大脑发育、应激反应及生活经历。
该研究《全基因组关联分析揭示早发性和晚发性抑郁症的独特遗传架构》由约翰·R·肖特、乔埃尔·A·帕斯曼、西姆·库尔维茨、安德烈亚斯·扬莫、约纳斯·纳曼卡、阿维德·哈德尔、埃斯彭·哈根、卡琳娜·科瓦莱茨、内利·弗里兰德、理查德·泽特贝里、约里·J·梅延森、耶斯珀·R·加丁、雅各布·伯格斯特德、熊颖、萨拉·黑格、米凯尔·兰登、克里斯蒂安·吕克、约翰·瓦勒特、阿尔基斯蒂斯·斯卡尔基杜、埃莉斯·科赫、巴扬·C·阿克德尼兹、奥列克桑德尔·弗雷、芬ngen研究组、伊里斯·霍瓦塔、特德·赖克本-克耶讷鲁德、托马斯·M·韦尔格、帕特里克·F·沙利文、奥勒·A·安德烈亚森、马丁·特斯利、凯莉·莱托、阿尔方索·比尔及吕毅共同完成。
【全文结束】
