背景
预测非创伤性自发性脑出血（SICH）患者的预后是常见做法，尤其是在提供知情同意和考虑手术治疗时。与临床预后评分系统相比，生物标志物可能提供更实时的SICH患者状况评估。本研究旨在通过系统综述和荟萃分析，评估血液生物标志物在预测SICH患者预后中的可靠性。
方法
通过PubMed、Google Scholars、Scopus数据库及参考文献列表，确定了截至2024年10月11日评估血液生物标志物与SICH患者死亡率和/或功能结局相关性的研究。符合纳入标准的研究被纳入荟萃分析。良好的功能结局定义为患者的格拉斯哥结局量表（GOS）≥4或改良Rankin量表（mRS）≤2。血液生物标志物分为以下几类：血管生成因子、生长因子、炎症生物标志物、凝血参数、血细胞计数等。对每个评估终点（7天、30天、3个月、6个月和1年）进行了单独的荟萃分析。使用随机效应均值差和95%置信区间对连续数据进行荟萃分析，并在RevMan 5.3版软件中呈现为森林图。使用Cochrane队列研究偏倚风险评估工具评估纳入研究的潜在偏倚风险。使用GRADE Profiler评估证据质量。
结果
77项研究符合纳入标准。存活的SICH患者的C反应蛋白（CRP）、D-二聚体、和肽素、S100β、白细胞（WBC）、单核细胞和葡萄糖水平显著低于非存活患者。功能结局良好的SICH患者的D-二聚体、白细胞介素6（IL-6）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、WBC计数、中性粒细胞计数、单核细胞计数、和肽素水平较低，而淋巴细胞计数和钙水平显著较高。在所有评估的血液生物标志物中，只有S100β和和肽素具有非常高的效应量和较高的证据确定性。
结论
有趣的是，许多与SICH患者结局显著相关的血液生物标志物都与炎症反应有关。这表明，调节炎症可能是改善SICH患者预后的关键。我们确信，S100β和和肽素是可用作SICH患者预后指标的最可靠的血液生物标志物。对于其他生物标志物，除了异质性和不一致性外，多种因素可能影响当前荟萃分析的结论；因此，未来开展研究以提高其他生物标志物的证据确定性和效应量至关重要。
引言
卒中是全球第二大死亡原因和导致残疾的主要原因。卒中可分为缺血性和出血性。尽管缺血性卒中在总体卒中发病率中占主导地位，但出血性卒中患者的死亡率和致残率更高。最近的全球数据表明，每年新发缺血性卒中760万例，死亡330万例；与此同时，尽管出血性卒中的年发病率约为340万例，但每年有多达300万人死于出血性卒中。这一比较表明，出血性卒中的严重程度比缺血性卒中更差。出血性卒中患者的常见后遗症包括运动功能障碍、认知功能下降、尿失禁和吞咽困难。1990年、2013年和2022年全球卒中负担流行病学数据的比较描述了出血性卒中导致的伤残调整生命年（DALYs）从55,953,376年增加到68,572,498年。
出血性卒中可进一步细分为自发性蛛网膜下腔出血（SAH）和自发性脑出血（SICH）。尽管大量研究扩展了我们对SICH病理生理学的理解，但其死亡率和致残率仍然持续存在，甚至恶化。这表明SICH患者的管理仍不理想。管理出血性卒中患者包括急性治疗、长期治疗和康复。在急性环境下，主治医生必须为出血性卒中患者选择手术或非手术管理。在这样做时，患者特异性风险分层是选择最佳管理方案最重要的步骤之一。预后评分系统，如ICH评分和美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS），旨在帮助医生进行这一过程；尽管先前的研究表明了这些预后评分系统的可靠性，但仍需改进。能够提供患者状况实时评估的预后指标可以提高风险分层系统的可靠性。关于出血性卒中的基础科学和临床方面的多项研究已经揭示了在SICH病理生理学中发挥重要作用的多种因素。这些因素在SICH病理生理学中的重要性表明它们作为生物标志物的潜力；此外，它也指出了可能被靶向以改善SICH患者预后的分子通路。本荟萃分析评估了已知入院血液生物标志物作为出血性卒中患者死亡率和功能预后指标的可靠性。
方法
文献检索与识别
本荟萃分析遵循了系统综述和荟萃分析首选报告项目（PRISMA）声明。使用PubMed、Scopus、Embase、Ovid和Google Scholars数据库检索截至2024年10月11日的出版物。应用了以下检索词：自发性脑出血或出血性卒中AND生物标志物AND（死亡率或发病率或功能结局或格拉斯哥昏迷量表或改良Rankin量表或残疾）。此外，通过筛选参考文献确定了其他研究。
纳入与排除标准
研究纳入标准为：1）报告年龄≥18岁的自发性脑出血（SICH）病例；2）报告死亡率和/或功能结局；3）报告与结局相关的入院生物标志物或实验室数据。排除标准为：1）非原始数据研究，如综述、评论和编辑信件；2）不包含对照组；3）非英文撰写；4）未发表；5）报告由创伤或需手术治疗的疾病（如动脉瘤、动静脉畸形和肿瘤）引起或 predisposed的出血病例；6）报告缺血性卒中病例；7）包括患有严重全身性疾病（如尿毒症、肝硬化、恶性肿瘤、慢性心、肾或肺疾病）的患者；8）包括入院前两周内有感染的患者；9）包括发病后>72小时入院的患者；10）未报告评估时间（如住院期间死亡率）；11）未报告生物标志物的均值或中位数；12）未包含足够信息。
数据收集与分析
四位作者（ABS, POPW, DH, JKA）独立审阅了每篇文章的标题和摘要。如果摘要符合纳入标准，则对全文文章进行彻底评估。提取了以下信息：作者、国家、发表年份、患者数量、纳入和排除标准、卒中病因、报告结局、结局测量方法（如mRS评分）以及生物标志物或实验室数据。对每个评估终点的结局进行荟萃分析。使用Cochrane队列研究偏倚风险评估工具评估纳入研究的潜在偏倚风险。
结局变量
本荟萃分析的评估结局变量为死亡率和良好功能结局。死亡率结局反映了ICH患者中存活和死亡的人数。良好功能结局定义为ICH患者的格拉斯哥结局量表（GOS）≥4或改良Rankin量表（mRS）≤2；因此，不良结局定义为GOS≤3或mRS≥3。两个变量均在以下终点进行评估：7天、30天、3个月、6个月和1年。
统计分析
使用随机效应均值差和95%置信区间对连续数据进行荟萃分析，并在RevMan 5.3版软件（Cochrane协作网）中呈现为森林图。P值<0.05表示显著差异。使用不一致性指数（I²）检验评估研究间的异质性，范围从0%到100%。I²值>50%或p值<0.05表示存在显著异质性。使用GRADEPro网络服务评估证据确定性。评估包括8个因素：研究设计（随机对照试验或观察性研究）、不一致性、间接性、不精确性、发表偏倚、大效应量、可能的混杂因素和剂量-反应梯度。不一致性通过I²、其p值以及研究的方向进行评估。连续变量的不精确性根据研究样本量相对于最优信息量（为获得可靠结果所需招募的最小患者数，α=0.05，β=0.20）的百分比进行分级：低于30%为极其严重，40%为非常严重，50%为严重，超过50%为不严重。使用Hedges' g效应量，标准如下：小效应量（0.0 - <0.5），中等效应量（0.5 - <0.8），大效应量（0.8 - <1.4），非常大效应量（>1.4）。
结果
文献检索识别了3850项研究。此外，参考文献筛选确认了54项研究。在排除重复、未发表研究、不相关主题、综述、方案和动物模型研究后，共评估了268篇全文文章。只有77篇文章符合纳入标准，因此被纳入荟萃分析。筛选合格性的全文文章的特征见S1表。纳入研究的质量见S1图，所有研究在选择性偏倚、暴露偏倚、方法学、结局、随访和干预偏倚方面均显示低偏倚。所有纳入研究均为观察性研究，包括前瞻性或回顾性队列研究，在研究开始时未对患者进行匹配。S2表总结了死亡率和功能结局的证据确定性。S3表总结了每个变量的效应量和最优信息量。
死亡率结局
图2至图5总结了荟萃分析的结果，这些分析评估了血液生物标志物与自发性脑出血（SICH）患者在不同时间点（包括7天、30天、3个月和6个月）死亡率结局的相关性。分析的血液生物标志物根据其生物学作用和特征分为亚组，包括炎症标志物、凝血参数、血细胞计数和其他。
炎症生物标志物。共有14项研究评估了C反应蛋白（CRP）水平与SICH患者在7天、30天、3个月和6个月评估终点死亡率之间的关联。在非存活患者中观察到显著更高的CRP水平，在7天（MD 6.01 [1.68, 10.34]，z = 2.72，p = 0.007；I² = 89%，p < 0.00001）、30天（MD 2.63 [2.22, 3.04]，z = 12.56，p < 0.00001；I² = 0%，p = 1.00）、3个月（MD 3.48 [1.33, 5.62]，z = 3.18，p = 0.001；I² = 95%，p < 0.00001）和6个月（MD 3.23 [1.66, 4.80]，z = 4.03，p < 0.0001；I² = 62%，p = 0.05）时间点均有显著差异。尽管效应量为中等至大，但7天、3个月和6个月结局的证据确定性较低，30天结局的证据确定性为中等。
凝血参数。凝血酶原时间（PT）、凝血酶时间（TT）、活化部分凝血活酶时间（aPTT）和血浆纤维蛋白原是常用于评估与自发性脑出血（SICH）患者死亡率相关的血液凝血参数。
七项研究评估了PT与SICH患者在7天和6个月终点死亡率之间的关联。荟萃分析结果显示，非存活和存活SICH患者之间的PT水平差异在7天（MD -0.15 [-0.76, 0.46]，z = 0.49，p = 0.62；I² = 65%，p = 0.02）或6个月（MD 0.11 [-0.38, 0.59]，z = 0.43，p = 0.67；I² = 44%，p = 0.17）时间点均无统计学显著性（图3A）。
只有五项研究评估了TT与SICH患者死亡率之间的关联。非存活和存活患者之间的TT差异在7天（MD 0.49 [-0.23, 1.22]，z = 1.33，p = 0.18；I² = 0%，p = 0.37）和6个月（MD 0.02 [-0.68, 0.71]，z = 0.05，p = 0.96；I² = 31%，p = 0.23）随访中均无显著性（图3B）。
关于aPTT，八项研究评估了其与SICH患者死亡率的相关性。非存活和存活患者之间的aPTT差异在7天（MD 0.13 [-1.21, 1.47]，z = 0.19，p = 0.85；I² = 65%，p = 0.02）或6个月（MD 0.34 [-1.11, 1.78]，z = 0.46，p = 0.65；I² = 75%，p = 0.008）评估点均无显著性（图3C）。
十三项研究调查了纤维蛋白原水平与SICH患者死亡率之间的关联。荟萃分析结果显示，非存活和存活患者之间的纤维蛋白原水平在7天（MD 0.32 [-0.03, 0.68]，z = 1.78，p = 0.07；I² = 54%，p = 0.05）、3个月（MD 0.33 [-0.17, 0.83]，z = 1.29，p = 0.20；I² = 84%，p < 0.0001）或6个月（MD 0.08 [-0.42, 0.58]，z = 0.31，p = 0.75；I² = 0%，p = 0.42）随访中均无显著差异（图3D）。
九项研究评估了D-二聚体水平与SICH患者死亡率之间的关联，无论出血部位如何。荟萃分析显示，非存活SICH患者的D-二聚体水平显著高于存活患者，在7天（MD 0.84 [0.64, 1.03]，z = 8.47，p < 0.00001；I² = 0%，p = 0.78）、3个月（MD 0.39 [0.12, 0.65]，z = 2.85，p = 0.004；I² = 46%，p = 0.17）和6个月（MD 0.50 [0.20, 0.79]，z = 3.30，p = 0.0010；I² = 0%，p = 0.91）时间点均有显著差异（图3E）。
血液凝血参数作为死亡率生物标志物的证据确定性非常低或低，效应量小，但D-二聚体除外，其在预测7天死亡率方面显示出大效应量和中等证据。
血细胞计数。对23项研究的荟萃分析显示，非存活SICH患者在所有评估时间点的基线白细胞（WBC）计数显著高于存活患者，在7天（MD 1.61 [0.61, 2.61]，z = 3.15，p = 0.002；I² = 39%，p = 0.13）、30天（MD 2.49 [2.12, 2.87]，z = 13.05，p < 0.00001；I² = 16%，p = 0.31）、3个月（MD 1.60 [0.45, 2.76]，z = 2.71，p = 0.007；I² = 78%，p = 0.0001）和6个月（MD 1.57 [0.12, 3.01]，z = 2.12，p = 0.03；I² = 77%，p = 0.002）（图4A）。
对于中性粒细胞计数，对三项研究的荟萃分析发现，存活与非存活SICH患者在3个月终点的差异无统计学显著性（MD 2.06 [-0.98, 5.09]，z = 1.33，p = 0.18；I² = 95%，p < 0.00001）（图4B）。
同样，关于淋巴细胞计数的三项研究显示，存活与非存活SICH患者在30天（MD -0.08 [-0.26, 0.11]，z = 0.82，p = 0.41；I² = 0%，p = 0.56）或3个月（MD -0.20 [-0.58, 0.18]，z = 1.01，p = 0.31；I² = 93%，p = 0.0001）时间点均无显著差异（图4C）。
只有两项研究评估了单核细胞计数与死亡率的关系，荟萃分析显示，在3个月评估时，非存活SICH患者的基线单核细胞计数显著更高（MD 0.04 [0.02, 0.06]，z = 4.18，p < 0.0001；I² = 0%，p = 0.53）（图4D）。
十六项研究调查了血小板计数与SICH患者死亡率之间的关联。荟萃分析发现，在任何评估点，非存活与存活患者之间的血小板计数均无显著差异，包括7天（MD 8.96 [-0.37, 18.30]，z = 1.88，p = 0.06；I² = 61%，p = 0.02）、30天（MD 0.49 [-34.50, 35.47]，z = 0.03，p = 0.98；I² = 67%，p = 0.05）、3个月（MD 13.40 [-12.05, 38.84]，z = 1.03，p = 0.30；I² = 92%，p < 0.00001）和6个月（MD -1.56 [-14.96, 11.85]，z = 0.23，p = 0.82；I² = 41%，p = 0.19）（图4E）。
在血细胞计数参数中，只有WBC计数在预测30天死亡率方面显示出中等确定性，且效应量大。其他血细胞计数参数在预测短期至长期死亡率方面显示出极低至低确定性和小效应量。
其他。先前的研究也评估了可能与SICH患者死亡率相关的其他常规血液检查值，包括葡萄糖、钠、钾、血红蛋白（Hb）和肌酐（Cr）。对28项研究的荟萃分析显示，非存活SICH患者在所有评估时间点的葡萄糖水平均显著更高：7天（MD 1.99 [1.00, 2.98]，z = 3.92，p < 0.0001；I² = 79%，p < 0.00001）、30天（MD 3.10 [2.39, 3.81]，z = 8.58，p < 0.00001；I² = 79%，p < 0.0001）、3个月（MD 1.84 [1.31, 2.37]，z = 6.85，p < 0.00001；I² = 64%，p = 0.004）和6个月（MD 2.57 [1.62, 3.51]，z = 5.31，p < 0.00001；I² = 0%，p = 0.94）（图5A）。尽管这些发现具有显著性，但葡萄糖水平预测中期至长期死亡率的证据质量非常低至低，效应量为中等至大。
六项研究检查了钠水平与SICH患者死亡率之间的关联。荟萃分析显示，非存活者和存活者之间的钠水平在7天（MD 0.41 [-1.36, 2.19]，z = 0.46，p = 0.65；I² = 0%，p = 0.83）、30天（MD 1.68 [-2.17, 5.53]，z = 0.85，p = 0.39；I² = 87%，p = 0.0005）和3个月（MD 0.92 [0.20, 1.64]，z = 2.52，p = 0.01；I² = 0%，p = 0.86）终点均无显著差异（图5B）。
对两项研究关于钾水平的荟萃分析发现，存活者和非存活者在7天终点的差异无统计学显著性（MD 0.20 [0.00, 0.40]，z = 1.93，p = 0.05；I² = 0%，p = 1.00）（图5C）。
对八项评估血红蛋白水平与SICH患者死亡率关系的研究进行荟萃分析，结果显示存活者和非存活者在7天（MD -3.06 [-8.77, 2.64]，z = 1.05，p = 0.29；I² = 0%，p = 0.93）、3个月（MD 0.06 [-6.82, 6.94]，z = 0.02，p = 0.99；I² = 79%，p = 0.009）和6个月（MD -2.43 [-7.01, 2.15]，z = 1.04，p = 0.30；I² = 0%，p = 0.80）终点均无统计学显著性差异（图5D）。
同样，对三项研究关于肌酐水平的荟萃分析发现，存活者和非存活者在30天（MD 0.46 [-0.52, 1.43]，z = 0.92，p = 0.36；I² = 91%，p = 0.0008）和3个月（MD 0.21 [-0.08, 0.50]，z = 1.41，p = 0.16；I² = 72%，p = 0.06）终点均无显著差异（图5E）。钠、钾、血红蛋白和肌酐水平在预测短期至长期死亡率方面的证据确定性非常低，效应量小。
只有两项研究评估了3个月终点时和肽素水平与SICH患者死亡率之间的关联。荟萃分析显示，非存活者的和肽素水平显著高于存活者（MD 28.45 [26.11, 30.78]，z = 23.90，p < 0.00001；I² = 0%，p = 0.39），具有非常高的效应量和较高的证据确定性（图5F）。
同样，在两项研究中评估了S100钙结合蛋白β（S100β）水平与死亡率之间的关联。荟萃分析显示，在7天评估终点，非存活者的S100β水平显著高于存活者（MD 95.43 [72.65, 118.21]，z = 8.21，p < 0.00001；I² = 0%，p = 0.32）。该分析也显示出非常高的效应量和较高的证据确定性（图5G）。
功能结局
图6至图10总结了荟萃分析的结果，这些分析评估了SICH患者在不同评估时间点（包括30天、3个月、6个月和1年评估）与功能结局相关的各种生物标志物。分析的血液生物标志物根据其生物学作用或特征分为亚组：血管生成因子、炎症生物标志物、凝血参数、血细胞计数和其他相关生物标志物。
血管生成因子。对两项研究的荟萃分析发现，在3个月评估时间点，功能结局良好和不良的患者之间的血管生成素-1水平差异无统计学显著性（MD 2.59 [-6.88, 12.05]，z = 0.54，p = 0.59；I² = 69%，p = 0.07）（图6A）。由于效应量小，血管生成素-1对功能结局的预测价值非常低。
同样，对两项研究的荟萃分析显示，在3个月评估时间点，功能结局良好和不良的患者之间的血管内皮生长因子（VEGF）水平差异无统计学显著性（MD 62.11 [9.24, 114.98]，z = 2.30，p = 0.02；I² = 0%，p = 0.99）（图6B）。证据确定性低，效应量小。
炎症生物标志物。共有21项研究评估了C反应蛋白（CRP）水平与SICH患者功能结局之间的关联。荟萃分析显示，在30天（MD -0.84 [-1.29, -0.40]，z = 3.73，p = 0.0002；I² = 0%，p = 0.85）和6个月（MD -2.30 [-3.03, -1.57]，z = 6.16，p < 0.00001；I² = 16%，p = 0.31）评估终点，功能结局良好的SICH患者的CRP水平显著低于功能结局不良的患者。然而，在3个月（MD -3.72 [-8.12, -0.67]，z = 1.66，p = 0.10；I² = 99%，p < 0.00001）和1年（MD -7.27 [-16.19, 1.66]，z = 1.60，p = 0.11；I² = 97%，p < 0.00001）评估终点，CRP水平的差异无统计学显著性（图7A）。入院CRP水平对短期和长期功能结局的预测确定性低，效应量从小到中等。
一项荟萃分析检查了白细胞介素-6（IL-6）水平与SICH患者3个月功能结局的关联，结果显示，功能结局良好的患者的IL-6水平显著低于结局不良的患者（MD -7.69 [-9.40, -5.98]，z = 8.82，p < 0.00001；I² = 0%，p = 0.55）（图7B）。尽管差异显著且效应量大，但证据质量为中等。
同样，一项荟萃分析显示，在3个月评估点，功能结局良好的SICH患者的肿瘤坏死因子α（TNF-α）水平显著低于结局不良的患者（MD -3.35 [-5.17, -1.54]，z = 3.62，p = 0.0003；I² = 27%，p = 0.26）（图7C）。效应量大，但证据质量为中等。
凝血参数。凝血酶原时间（PT）、凝血酶时间（TT）、活化部分凝血活酶时间（aPTT）和纤维蛋白原水平已被评估与SICH患者功能结局的关系。共有12项研究评估了PT与SICH患者功能结局之间的关联。对这些研究的荟萃分析显示，在3个月（MD -0.03 [-0.20, 0.13]，z = 0.42，p = 0.68；I² = 44%，p = 0.08）和6个月（MD -0.21 [-0.63, 0.20]，z = 1.00，p = 0.32；I² = 56%，p = 0.08）评估终点，功能结局良好与不良的患者之间的PT差异无统计学显著性（图8A）。
六项研究检查了TT与SICH患者功能结局的关系。荟萃分析表明，在3个月（MD -0.40 [-0.87, 0.08]，z = 1.62，p = 0.10；I² = 0%，p = 0.94）和6个月（MD -0.09 [-0.66, 0.48]，z = 0.31，p = 0.75；I² = 0%，p = 0.85）评估终点均无显著性（图8B）。
对17项研究的荟萃分析显示，在3个月（MD 0.03 [-0.37, 0.31]，z = 0.19，p = 0.85；I² = 38%，p = 0.08）和6个月（MD -0.47 [-1.62, 0.68]，z = 0.80，p = 0.42；I² = 51%，p = 0.09）评估终点，功能结局良好与不良的患者之间的aPTT差异无统计学显著性（图8C）。
十五项研究分析了纤维蛋白原水平与SICH患者功能结局之间的关联。荟萃分析显示，功能结局良好的患者的纤维蛋白原水平与结局不良的患者在3个月（MD -0.09 [-0.22, 0.04]，z = 1.36，p = 0.17；I² = 60%，p = 0.003）和6个月（MD 0.04 [-0.48, 0.55]，z = 0.14，p = 0.89；I² = 0%，p = 0.47）评估终点无显著差异（图8D）。
相比之下，对九项评估D-二聚体水平的研究进行荟萃分析显示，功能结局良好的SICH患者的D-二聚体水平显著低于结局不良的患者，在3个月（MD -0.54 [-0.86, -0.21]，z = 3.25，p = 0.001；I² = 73%，p = 0.001）和6个月（MD -2.23 [-3.02, -1.45]，z = 5.57，p < 0.00001；I² = 0%，p = 0.90）评估终点均有显著差异（图8E）。
所有血液凝血参数在预测SICH患者功能结局方面的证据确定性非常低至低，所有参数的效应量均小。
血细胞计数。白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞和血小板计数已被评估与SICH患者功能结局的关系。对35项关于白细胞（WBC）计数研究的荟萃分析显示，功能结局良好的患者的WBC计数显著低于结局不良的患者，在30天（MD -2.11 [-2.35, -1.86]，z = 16.64，p < 0.00001；I² = 0%，p = 0.75）、3个月（MD -1.36 [-1.90, -0.83]，z = 4.99，p < 0.00001；I² = 82%，p < 0.00001）和6个月（MD -1.47 [-2.46, -0.48]，z = 2.92，p = 0.004；I² = 55%，p = 0.04）评估终点均有显著差异（图9A）。虽然30天的关联显示出高确定性和非常大的效应量，但3个月和6个月结局的确定性低，效应量小。
对七项评估中性粒细胞计数研究的荟萃分析显示，功能结局良好的患者的中性粒细胞计数显著低于结局不良的患者，在30天（MD -2.58 [-3.31, -1.84]，z = 6.83，p < 0.00001；I² = 0%，p = 0.98）和3个月（MD -1.68 [-2.55, -0.81]，z = 3.79，p = 0.0001；I² = 94%，p < 0.00001）评估终点均有显著差异（图9B）。证据确定性低，效应量为中等。
七项研究评估了淋巴细胞计数与功能结局的关系。荟萃分析显示，功能结局良好的SICH患者的淋巴细胞计数显著更高，在30天（MD 0.44 [0.11, 0.76]，z = 2.66，p = 0.008；I² = 82%，p = 0.02）和3个月（MD 00.32 [0.15, 0.50]，z = 3.58，p = 0.0003；I² = 74%，p = 0.004）评估终点均有显著差异（图9C）。然而，证据确定性非常低，效应量从小到大。
九项研究检查了中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）与功能结局之间的关联。荟萃分析显示，结局不良的患者在30天（MD -4.33 [-5.31, -3.36]，z = 8.71，p < 0.00001；I² = 0%，p = 0.38）和3个月（MD -3.09 [-4.17, -2.01]，z = 5.62，p < 0.00001；I² = 78%，p < 0.00001）终点的NLR显著更高（图9D）。30天结局的证据确定性为中等，效应量大；3个月结局的证据确定性非常低，效应量小。
三项研究发现，功能结局良好的患者在3个月评估时的单核细胞计数显著低于结局不良的患者（MD -0.05 [-0.09, -0.01]，z = 2.50，p = 0.01；I² = 27%，p = 0.25）（图9E）。尽管具有统计学显著性，但证据确定性低，效应量小。
最后，对18项研究的荟萃分析显示，在3个月（MD -1.85 [-10.16, 6.47]，z = 0.44，p = 0.66；I² = 68%，p = 0.0001）和6个月（MD 4.16 [-1.84, 10.16]，z = 1.36，p = 0.17；I² = 0%，p = 0.71）评估终点，功能结局良好与不良的患者之间的血小板计数差异无统计学显著性（图9F）。证据确定性非常低，效应量小。
其他。除了先前提到的生物标志物外，一些常规血液检查中常见的其他指标也与SICH患者的功能结局相关。这些包括葡萄糖、LDL、HDL、甘油三酯、总胆固醇、钙、钾、和肽素、血红蛋白和肌酐。
对41项检查葡萄糖水平的研究进行荟萃分析显示，功能结局良好的SICH患者的葡萄糖水平显著低于结局不良的患者，在30天（MD -2.00 [-2.36, -1.63]，z = 10.73，p < 0.00001；I² = 8%，p = 0.30）、3个月（MD -0.89 [-1.26, -0.52]，z = 4.70，p < 0.0001；I² = 86%，p < 0.00001）和6个月（MD -1.68 [-2.19, -1.17]，z = 6.48，p < 0.00001；I² = 0%，p = 0.62）评估终点均有显著差异。然而，在1年评估终点未发现显著差异（MD 1.21 [-1.99, 4.41]，z = 0.74，p = 0.46；I² = 91%，p = 0.001）（图10A）。预测90天、6个月和1年结局的证据非常低至低，效应量小，而30天功能结局的证据高，效应量非常大。
七项评估LDL水平的研究显示，在3个月评估时，结局良好与不良的患者之间无显著差异（MD 0.03 [-0.06, 0.12]，z = 0.67，p = 0.50；I² = 65%，p = 0.008）（图10B）。
对四项评估HDL水平的研究进行荟萃分析也显示，在3个月评估时，功能结局良好与不良的患者之间无显著差异（MD -0.02 [-0.11, 0.14]，z = 0.27，p = 0.78；I² = 63%，p = 0.04）（图10C）。
同样，六项分析甘油三酯水平的研究发现，在3个月评估时，结局良好与不良的患者之间无显著差异（MD 0.11 [0.04, 0.18]，z = 2.99，p = 0.003；I² = 41%，p = 0.13）（图10D）。
十项关于总胆固醇水平的研究也显示，在3个月（MD 0.10 [-0.09, 0.28]，z = 1.03，p = 0.30；I² = 83%，p < 0.00001）和6个月（MD 0.25 [-0.09, 0.59]，z = 1.45，p = 0.15；I² = 0%，p = 0.87）评估终点，结局良好与不良的患者之间无显著差异（图10E）。
对两项研究的荟萃分析表明，在3个月评估时，结局良好的患者的钙水平显著高于结局不良的患者（MD 0.13 [0.09, 0.16]，z = 6.72，p < 0.00001；I² = 42%，p = 0.19）（图10F）。
两项关于钾水平的研究显示，结局良好与不良的患者之间无显著差异（MD 0.06 [-0.08, 0.21]，z = 0.86，p = 0.39；I² = 28%，p = 0.24）（图10G）。
十一项分析血红蛋白水平的研究发现，在3个月（MD 1.02 [-1.11, 3.14]，z = 0.94，p = 0.35；I² = 0%，p = 0.60）和6个月（MD 1.07 [-3.40, 5.54]，z = 0.47，p = 0.64；I² = 0%，p = 0.97）评估终点，结局良好与不良的患者之间无显著差异（图10H）。
对六项研究关于肌酐水平的荟萃分析也显示，在3个月评估时间点，结局良好与不良的患者之间无显著差异（MD 0.00 [-0.04, 0.04]，z = 0.07，p = 0.94；I² = 0%，p = 0.61）（图10I）。
三项研究显示，在3个月评估点，结局良好与不良的患者之间，丙氨酸氨基转移酶（ALT）（MD -0.08 [-2.99, 2.83]，z = 0.05，p = 0.96；I² = 0%，p = 0.82）（图10J）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）（MD -2.28 [-4.90, 0.34]，z = 1.71，p = 0.09；I² = 31%，p = 0.23）（图10K）水平无显著差异。
LDL、HDL、甘油三酯、总胆固醇、钙、钾、血红蛋白、肌酐、ALT和AST水平与功能结局之间关联的证据确定性非常低至低，所有效应量均小。
最后，两项研究显示，在3个月评估时，结局良好的患者的和肽素水平显著低于结局不良的患者（MD -17.96 [-19.28, -16.64]，z = 26.69，p < 0.00001；I² = 0%，p = 0.55）（图10L）。该发现的证据确定性高，效应量非常大。
讨论
尽管SICH患者的诊断和治疗管理取得了进展，但最佳方法仍是一个持续争论的话题。关于手术清除与保守治疗的决定通常受外科医生的经验和偏好的影响。减少SICH患者手术决策主观性的一种策略是使用预后评分系统进行风险分层，并指导患者选择手术干预。迄今为止，尚未就普遍接受的评分系统或特定的手术阈值评分达成共识。尽管如此，根据临床经验，当患者的30天死亡风险非常低或极高时，无论预测的功能结局如何，外科医生和患者家属都倾向于保守管理。
一个常被引用的预后工具是脑出血（ICH）评分，该评分通常被认为是可靠的。然而，先前的研究表明，死亡率结局可能不仅仅与年龄、格拉斯哥昏迷量表（GCS）评分、血肿体积、有无脑室内出血（IVH）或幕下出血部位相关。因此，持续的努力旨在提高SICH患者预后评分系统的敏感性和特异性。此外，源自血液或其他标本的特定生物标志物已被提出作为患者状况的实时指标。与主要依赖临床和放射学特征的预后模型相比，生物标志物可能更准确地反映患者的预后。在本研究中，我们对多项研究进行了荟萃分析，调查了在SICH患者中具有预后指标潜力的各种血液生物标志物。
所有评估的炎症生物标志物均与死亡率和功能结局显著相关；然而，证据确定性从低到中等
在SICH中，血液成分释放到脑实质会触发免疫和炎症反应。临床前和临床研究都强调了炎症在破坏血脑屏障、引起水肿和导致细胞死亡中的作用。激活的小胶质细胞在SICH发作后一小时内出现并持续长达四周，释放促炎和抗炎细胞因子，表明炎症在SICH的急性和慢性阶段都发挥作用。基于这些发现，可以合乎逻辑地假设炎症生物标志物水平与SICH患者的死亡风险和功能结局显著相关。
支持这一假设，荟萃分析显示，非存活SICH患者的CRP水平显著更高（图2）。除了在特定两个时间点的CRP水平外，炎症生物标志物与SICH患者功能结局的荟萃分析表明，CRP、IL-6和TNF-α水平在功能结局不良的患者中显著高于结局良好的患者（图7）。在这些时间点CRP水平缺乏统计学显著性可能是由于研究人群中基线血清CRP水平的高度异质性。尽管如此，CRP水平在功能结局不良的患者中普遍趋于更高。
IL-6在炎症阶段由多种细胞分泌，包括单核细胞、神经元和神经胶质细胞。早期血肿扩大的患者表现出更高的基线血清IL-6水平，这也与出血后3-4天血肿周围低密度影的大小相关。基于这些发现，可以合理假设IL-6水平可能与血肿体积相关，这解释了为什么IL-6水平在结局较差的SICH患者中更高。然而，IL-6水平与SICH患者结局之间的因果关系需要进一步研究。
同样，TNF-α水平与SICH患者结局相关的一个可能解释在于，早期血肿扩大和较大血肿周围低密度影的患者往往具有更高的血清TNF-α水平。
CRP是一种急性期蛋白，主要由肝细胞响应IL-1、IL-6和TNF-α而产生。CRP在血管疾病中的病理生理作用已被广泛研究。简言之，CRP诱导内皮细胞和平滑肌细胞的炎症变化，导致内皮功能障碍和动脉粥样硬化的进展，进而通过刺激巨噬细胞组织因子生物合成促进血栓形成。卒中急性期CRP水平升高反映了脑损伤的程度和严重程度。Di Napoli等人（2005）的一项系统综述评估了入院CRP水平作为缺血性卒中患者风险和预后生物标志物的作用，得出结论认为CRP升高增强了现有预后标志物的预测能力。更高的CRP浓度与更大的脑梗死面积显著相关。Modrego等人（2008）的一项比较研究表明，基线CRP水平（在发病后5小时测量）可预测出血性和缺血性卒中患者CT显示的脑水肿。
尽管促炎细胞因子与患者结局之间的关联是显著的，但这些细胞因子的证据质量从低到中等。我们假设这可能是由于不同研究中血清细胞因子水平的变异性。尽管如此，如图2和图7所示，这些研究一致表明，结局不良的患者的炎症细胞因子水平更高。Montellano等人（2021）先前的一项系统综述调查了缺血性卒中患者死亡率和功能预后的潜在生物标志物，得出结论认为CRP、IL-6和TNF-α等炎症生物标志物与不良结局的关联不一致。然而，值得注意的是，该综述包括了卒中发作后长达7天的生物标志物测量，并且没有进行进一步的统计分析。
与那篇综述相比，我们的研究专门纳入了在症状出现后24-72小时内采集生物标志物进行评估的研究，其中大多数研究关注的是在症状出现24小时内入院的患者。炎症细胞因子水平的不一致发现可能归因于生物标志物评估时间的差异，这可能受到患者入院时间变异性的影响。此外，不能排除潜在的合并症或与血管事件无关的炎症状况的潜在影响。
血浆CRP浓度已被证明受到广泛疾病状态和生理因素的长期影响，例如心脏病、肾功能不全、糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暂停、动脉高血压、肥胖、代谢综合征、频繁体力活动、饮酒、高蛋白饮食和抑郁症状。此外，CRP水平可能受到遗传变异和生物衰老过程的影响。不幸的是，我们分析中纳入的大多数研究未在其分析或风险分层中调整这些状况，因此无法完全排除合并其他潜在疾病的患者。
尽管存在这些挑战，我们仍然认为炎症生物标志物反映了出血性卒中的严重程度，因此可以可靠地用作预后指标。这一假设得到了CRP水平与死亡率之间以及TNF-α水平与SICH患者功能结局之间观察到的较大效应量的支持。然而，未来的研究和临床应用需要标准化的临床截止点和一致的采血与卒中发作之间的时间间隔。
确定升高的炎症生物标志物是反映了导致不良结局的炎症级联反应活性增强，还是过度炎症仅仅是严重SICH的一个特征，超出了本研究的范围。然而，既然炎症是由脑实质中血液的存在引发和加剧的，那么将早期血肿清除视为减少炎症的策略是合理的。对于位于皮质表面下1厘米以上的血肿，采用微创技术进行清除，对于在进入更深脑区时避免损伤健康皮质区域可能至关重要。
因此，正如先前文献所建议的，抗炎药物在SICH管理中的潜在应用值得进一步研究。米诺环素是一种调节铁代谢和抑制小胶质细胞活化的抗生素，在脑出血（ICH）的体外和体内模型中显示出神经保护作用，表现为脑损伤和细胞死亡的减少。关于米诺环素在急性缺血性卒中（AIS）和SICH患者中疗效的荟萃分析表明，该药物可改善功能独立性。此外，一项在实验性缺血性卒中小鼠模型中的研究表明，腹腔注射resolvin D2纳米颗粒（一种二十二碳六烯酸（DHA）的衍生物，具有抗炎特性）可减少TNF-α、IL-6和IL-1β等炎症细胞因子，导致脑损伤体积从对照组的46%减少到治疗组的16%。
在本研究评估的所有血液凝血参数中，只有D-二聚体与7天死亡率显示出中等关联。血液凝血是促进止血的关键生理过程。鉴于此，可以合理假设血液凝血因子可能与SICH患者的结局显著相关。凝血途径根据特定的相互作用因子分为内源性、外源性和共同途径。本荟萃分析纳入的研究调查了五种血液凝血参数：凝血酶原时间（PT）、凝血酶时间（TT）、活化部分凝血活酶时间（aPTT）、血清纤维蛋白原和血清D-二聚体水平。aPTT反映内源性途径，而PT、TT和血清纤维蛋白原属于共同途径，由内源性和外源性途径共享。
结果表明，PT、TT、aPTT和纤维蛋白原水平与SICH患者的死亡率无显著关联。虽然血清纤维蛋白原与3个月功能结局显著相关，但效应量很小。D-二聚体是与7天、30天和3个月死亡率相关的唯一显示出大效应量的参数，但仅在7天死亡率方面观察到中等证据。D-二聚体是血液凝固过程的副产物，当两个血小板通过D-基团结合时形成，随后分解形成D-二聚体。该标志物常用于诊断肺栓塞和深静脉血栓形成等疾病，尤其是在怀疑程度较低的情况下。
我们推测SICH患者的血清D-二聚体和纤维蛋白原水平可能与破裂血管的大小和血肿体积相关。较大的血肿体积可能表明较大血管的破裂，导致血清纤维蛋白原水平升高。众所周知，较大的血肿体积被认为是与较差预后相关的主要临床特征之一。D-二聚体和纤维蛋白原在预测出血性卒中预后方面的证据水平较低，可能归因于这些标志物的低特异性。D-二聚体和纤维蛋白原水平在出血性卒中急性期升高，但D-二聚体水平也受到各种血栓性和凝血障碍的影响，以及急性溶栓治疗的影响。这些合并症可能导致不同研究中D-二聚体水平的高度异质性。
某些血细胞计数与死亡率和功能结局显著相关；然而，支持这些关联的证据质量较低。理想的血液生物标志物是一种可以通过简单、代表性、准确且廉价的测量获得的值。这凸显了评估SICH患者结局与某些血细胞计数之间关联的研究的重要性。WBC计数是粒细胞、淋巴细胞和单核细胞的总计数。WBC在免疫和炎症反应中起主要作用；因此，WBC计数的增加已在感染性和炎症疾病中被指出。支持炎症生物标志物荟萃分析的发现，关于WBC的荟萃分析显示，获得良好结局的SICH患者的WBC计数高于获得不良结局的患者。在功能结局方面，这一发现伴随着中性粒细胞和单核细胞计数的升高，以及淋巴细胞计数的降低，这些在获得不良功能结局的SICH患者中与获得良好功能结局的患者相比均有体现。有趣的是，只有单核细胞，而非中性粒细胞和淋巴细胞，在非存活SICH患者中显著高于存活者。这表明非存活患者WBC的增加主要是由于单核细胞数量的增加。关于它们在炎症和血肿清除中的作用，在SICH患者的血肿和血肿周围脑区，单核细胞来源的巨噬细胞和小胶质细胞的增加已被描述。
在功能结局不良的患者中观察到显著更高的中性粒细胞计数，效应量为中等。中性粒细胞是脑出血（ICH）后从外周血中最早被招募到大脑的白细胞之一。白细胞浸润在ICH发作后8小时内开始，并在24小时内进一步增加。中性粒细胞主要通过释放乳铁蛋白（LTF）发挥作用，LTF是一种铁结合蛋白，可解毒血肿。体外研究表明，LTF可降低裂解红细胞和FeCl₃对培养脑细胞的细胞毒性。此外，已发现全身性给予LTF可减轻脑水肿并减轻ICH引起的神经功能缺损。
尽管它们发挥着重要作用，但血源性炎症细胞在ICH后显著促进了继发性脑损伤。中性粒细胞诱导的神经毒性涉及多种途径，包括分泌细胞毒性介质、促炎细胞因子（如TNF-α和IL-1β）、上调基质金属蛋白酶、过量产生活性氧以及巨噬细胞活化。这些过程导致毛细血管通透性增加、血脑屏障破坏、细胞肿胀、血肿扩大、水肿形成、颅内压升高，最终导致脑组织移位，所有这些都会对卒中恢复产生不利影响。
多项临床研究已将外周血中性粒细胞的早期增加确定为血肿周围水肿发展的预测因子、脑血肿后继发性损伤的放射学标志物，以及早期神经功能恶化和不良ICH结局的风险因素。中性粒细胞也参与抑制血肿周围区域的星形胶质细胞和小胶质细胞反应、髓鞘降解和轴突损伤，这主要是由于中性粒细胞来源的基质金属蛋白酶。ICH后早期抑制这些金属蛋白酶已被证明可提供神经保护、减少胶质细胞激活和神经元凋亡、减少损伤体积并改善神经行为恢复。
不良结局患者中淋巴细胞计数较低与淋巴细胞耗竭有关，这是由于淋巴细胞在血肿周围浸润所致。尽管确切机制尚不清楚，但入院时淋巴细胞减少已被认为与感染并发症风险增加有关，从而导致不良结局。此外，先前的一项研究揭示，SICH患者WBC计数的增加与卒中严重程度、较大的基线血肿体积以及脑室内出血（IVH）的存在密切相关；因此，我们推测，结局不良的SICH患者中WBC及其成分的增加与SICH的严重程度相关。
中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）是一个综合指标，可提供有关免疫系统先天性和适应性分支的宝贵见解。NLR的早期升高，由中性粒细胞增加和/或淋巴细胞减少驱动，可能表明血肿的严重程度。这反过来可以作为血肿周围水肿增长、感染风险、早期神经功能恶化、死亡率和不良功能结局的可靠预测指标。最近的荟萃分析已证明，不良结局患者的NLR值显著更高。
尽管发现了白细胞及其亚群计数与SICH患者结局之间存在显著关联，但未发现高确定性的证据。个体间WBC背景水平的差异（在一天内波动可达15%）可能是影响这些研究中效应量和证据确定性的一个因素。纳入的研究中基线WBC计数采样的时间各不相同，范围从症状出现后6小时到72小时。此外，可能影响血细胞计数参数的潜在合并症的存在不能被排除；因此，未来考虑所有潜在合并症并确定基线WBC临界点的研究非常重要。
鉴于血小板作为凝血级联反应介体的作用，预期在出血更严重的SICH患者中血小板计数更高是合乎逻辑的。令人惊讶的是，SICH患者的血小板计数与其结局之间的关联不显著；因此，评估在SICH患者中给予凝血因子和血小板输注的必要性很有吸引力。无论如何，我们的发现表明，血小板和评估的凝血因子与SICH的病理生理学关联不大。
葡萄糖水平与死亡率和功能结局显著相关；然而，仅在30天评估终点进行的分析中观察到强有力的证据。除了上述值外，还进行了荟萃分析以检查常规血液检查中常评估的其他指标，包括葡萄糖、钠、钾、Hb、肌酐、LDL、HDL、甘油三酯、总胆固醇、AST、ALT和钙。在死亡率和功能结局方面，结局不良的SICH患者的葡萄糖水平均显著高于结局良好的患者。血糖水平与SICH患者死亡率和不良功能结局的直接相关性尚不清楚；尽管如此，在缺血性和出血性卒中患者中均已发现应激性高血糖，并被认为代表了对应激的代谢反应。已经提出了多种假设来解释应激性高血糖如何恶化SICH患者的结局，例如应激性高血糖可能代表卒中严重程度、炎症反应和神经激素紊乱。此外，应激性高血糖还可能加剧乳酸积累、细胞内酸中毒、线粒体钙内流和血脑屏障破坏。进一步的动物模型研究有助于揭示ICH中应激性高血糖的确切发病机制。
只有S100β和和肽素被证明是可靠的预后标志物，具有高水平的证据。
对于死亡率和功能结局，本荟萃分析显示，只有S100β和和肽素具有较高的确定性，可作为出血性卒中患者的预后指标。我们的结果与Montellano等人（2021）的结论一致，他们认为利钠肽、和肽素、皮质醇、降钙素原、甘露糖结合凝集素和脂肪细胞脂肪酸结合蛋白是与不良结局最一致的生物标志物。
S100β是钙结合蛋白家族的成员，主要存在于星形胶质细胞和施万细胞中。它被认为是神经突生长和该蛋白积累与微管网络相关过程中的重要神经营养因子。正常情况下，S100β在血清中检测不到，其升高与神经系统损伤和疾病有关，例如缺血性和出血性卒中、动脉瘤性蛛网膜下腔出血、阿尔茨海默病、额颞叶痴呆、唐氏综合征、癫痫、睡眠呼吸暂停综合征和黑色素瘤。Kanner等人（2003）的一项研究揭示，S100β血清升高与血脑屏障破坏有关，星形胶质细胞分泌的S100β进入血管周围间隙渗漏到血液中。先前的荟萃分析证明了S100β升高与梗死体积之间的相关性。也有人假设，在脑梗死组织的背景下，星形胶质细胞坏死和半暗带区域的膜不稳定性导致细胞质S100β渗漏到细胞外空间，导致血清S100β浓度升高。基于这些事实，我们假设更高的S100β水平与初始脑出血后的全局缺血性损伤有关，这随后导致神经功能下降和更差的结局。
和肽素是加压素原的C末端部分，可能作为精氨酸加压素（AVP）释放的敏感替代标志物。促肾上腺皮质激素和皮质醇由下丘脑-垂体-肾上腺轴产生，AVP是该过程中的一个强大协同元素。基于这一事实，有人假设和肽素升高与代表疾病严重程度的神经激素应激反应程度相关。和肽素已被认为是卒中患者急性并发症（包括肺炎）的可靠预测因子。和肽素可能描绘了脑内病理生理学，因为这种小蛋白被释放到血液中并容易绕过血脑屏障。水肿形成被认为是和肽素与不良结局相关的主要机制。动物研究表明，精氨酸加压素受体抑制剂托伐普坦和考尼伐坦可减轻脑水肿形成并带来更好的功能结局。
局限性
本荟萃分析发现了异质性和不一致性，这可能是由于纳入研究中患者数量有限所致。大多数研究是回顾性或横断面研究，而非前瞻性或随机对照试验（RCT）；因此，大多数研究未进行多个时间点的评估。此外，混杂因素，如出血部位、合并症、入院病死率、有无脑室内出血、有无脑积水以及血肿体积，不能被排除。最后，研究中不同的ICH管理方式可能影响了结果。
结论
本研究强调了可能用作SICH患者预后指标的血液生物标志物。有趣的是，许多与SICH患者结局显著相关的血液生物标志物都与炎症反应有关。这表明，调节炎症可能是改善SICH患者预后的关键。此外，在所有评估的血液生物标志物中，只有关于S100β和和肽素的研究具有非常高的效应量和较高的证据确定性；因此，我们确信这两种生物标志物是可用作SICH患者预后指标的最可靠的血液生物标志物。未来开展研究以提高其他生物标志物的证据确定性和效应量非常重要。
支持信息
S1 Checklist. PRISMA 2009 checklist.
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S1 Fig. Risk of bias of the included studies.
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S1 Table. Characteristics of the screened studies.
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S2 Table. GRADE certainty of meta-analysis evidence.
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S3 Table. Effect size and imprecision of the meta-analysis.
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作者贡献
概念化: Aloysius Bagus Sasongko, Petra Octavian Perdana Wahjoepramono, Danny Halim, Jenifer Kiem Aviani, Achmad Adam, Yeo Tseng Tsai, Eka Julianta Wahjoepramono, Julius July, Tri Hanggono Achmad.
数据整理: Aloysius Bagus Sasongko, Danny Halim, Jenifer Kiem Aviani, Tri Hanggono Achmad.
正式分析: Aloysius Bagus Sasongko, Danny Halim, Jenifer Kiem Aviani, Tri Hanggono Achmad.
经费获取: Aloysius Bagus Sasongko.
调查研究: Aloysius Bagus Sasongko, Petra Octavian Perdana Wahjoepramono, Danny Halim, Jenifer Kiem Aviani, Achmad Adam, Eka Julianta Wahjoepramono, Julius July.
方法论: Aloysius Bagus Sasongko, Danny Halim, Jenifer Kiem Aviani, Yeo Tseng Tsai, Julius July, Tri Hanggono Achmad.
软件: Jenifer Kiem Aviani.
监督: Aloysius Bagus Sasongko, Petra Octavian Perdana Wahjoepramono, Danny Halim, Achmad Adam, Yeo Tseng Tsai, Eka Julianta Wahjoepramono, Julius July, Tri Hanggono Achmad.
验证: Aloysius Bagus Sasongko, Petra Octavian Perdana Wahjoepramono, Danny Halim, Jenifer Kiem Aviani, Achmad Adam, Yeo Tseng Tsai, Eka Julianta Wahjoepramono, Julius July, Tri Hanggono Achmad.
可视化: Jenifer Kiem Aviani.
撰写 – 初稿: Aloysius Bagus Sasongko, Petra Octavian Perdana Wahjoepramono, Danny Halim, Jenifer Kiem Aviani, Tri Hanggono Achmad.
撰写 – 审阅与编辑: Aloysius Bagus Sasongko, Petra Octavian Perdana Wahjoepramono, Danny Halim, Jenifer Kiem Aviani, Achmad Adam, Yeo Tseng Tsai, Eka Julianta Wahjoepramono, Julius July, Tri Hanggono Achmad.
参考文献
[此处省略了参考文献列表，共144条]
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