一项大型分析表明，血液代谢物可能捕捉到吸烟、身体质量指数（BMI）、药物使用、肠道微生物以及其他暴露因素与认知能力及大脑结构的关联，这些关联在痴呆症出现前数年就已存在。
最近发表在《自然·老龄化》期刊上的一项研究中，研究人员调查了无痴呆症的中年人群中血液代谢物、磁共振成像（MRI）指标和一般认知能力之间的关系。
外周代谢的改变越来越多地被牵涉到脑部疾病中，包括阿尔茨海默病（AD）。研究表明，血液代谢物，如脂质、脂蛋白和氨基酸，与AD相关表型有关联。大脑的功能和结构变化以及神经心理学标记物的变化，在AD发作前数年就已经出现。具体来说，脑萎缩和白质高信号是与AD相关的神经退行性和血管标志物。
研究与这些特征相关的早期代谢变化，可能有助于识别对疾病病因学至关重要的代谢物。除了遗传因素外，暴露组（生活方式因素、药物使用和其他环境暴露）和肠道微生物组也会影响代谢物水平，而对其的管理则提供了稳定代谢和对抗与疾病相关的代谢变化的机会。
研究与发现
在本研究中，研究人员评估了无痴呆症中年人群中血液代谢物与一般认知能力和MRI指标的关联。首先，研究人员测量了鹿特丹研究中1,082名参与者的1,387种代谢物的血浆水平。接下来，研究团队在数据预处理后，评估了991种常见代谢物与1,068名参与者的认知能力和MRI指标之间的横断面关系。结果显示，14种代谢物与认知能力存在显著关联。
尿苷、2-脱氧尿苷、麦角硫因和两种未表征的代谢物水平升高，以及七种硫酸化异生物质和两种未表征的代谢物水平降低，与认知能力改善相关。在调整教育因素后，这14种关联中的12种仍然显著；在进一步调整吸烟、糖尿病和高血压因素后，所有14种关联仍名义上相关，但不再满足FDR（错误发现率）调整的显著性。
关于MRI指标，S-腺苷高半胱氨酸与白质病变（WML）体积相关，而21种代谢物与总脑容量相关。在多重检验校正后，没有任何单一代谢物与海马体积显著相关。
6-溴色氨酸、甘油磷酰胆碱、精氨酸盐、X-11787和三种鞘磷脂水平升高与脑容量增加相关。与此同时，N-乳酰酪氨酸、六种与咖啡因降解相关的代谢物以及七种相互关联的代谢物（包括羟基化酰基肉碱和羟基化二羧脂肪酸）水平降低与脑容量增加相关。研究团队还在鹿特丹研究的847名老年人独立样本中进行了复制分析。在这个队列中，14种代谢物中有9种与认知能力显著相关。
在阿尔茨海默病肠道微生物组项目（AGMP）的512名参与者队列中进行了第二次复制分析；研究了与三种认知评分的关联：统一数据集（UDS）Benson图形总延迟评分、国家阿尔茨海默病协调中心（NACC）蒙特利尔认知评估（MoCA）评分和Craft故事延迟回忆（CRAFTDRE）评分。七种代谢物至少与一种认知评分显著相关。在RSI-4和AGMP复制分析中，所有14种与认知相关的代谢物在至少一种复制测试中均显著。
研究人员还将认知的代谢物特征与RSI-4老年队列中发生的AD进行了比较，发现与认知相关的代谢物与后期AD诊断相关的代谢物之间存在高度一致性。
性别分层分析显示，多种与MRI指标和一般认知相关的代谢物与性别存在相互作用的提示性证据。特别是，包括甘氨胆酸和牛磺胆酸在内的五种代谢物水平降低仅在女性中与认知改善显著相关。相反，N-乙酰天冬氨酸谷氨酸水平升高仅在男性中与认知改善相关。然而，这些性别分层发现是探索性的，在较老的RSI-4队列中并未得到复制。
接下来，研究团队调查了遗传、生活方式、微生物、临床和药物特征解释代谢物变异的程度。在与认知相关的代谢物中，生活方式特征解释了九种代谢物变异的相当大一部分。同样，临床、药物和生活方式特征是影响与白质病变（WML）或总脑容量相关代谢物变异的主要因素。
研究人员还使用回归分析评估了与认知和MRI指标相关的代谢物与临床特征、生活方式因素、肠道微生物群和药物使用之间的关联。这显示14种与认知相关的代谢物中有13种与不同的生活方式因素显著相关。具体而言，吸烟与硫酸化代谢物水平升高以及2′-脱氧尿苷和尿苷水平降低相关。
此外，观察到的与认知改善相关的麦角硫因水平升高，与较低的身体质量指数（BMI）、较高的酒精摄入量和较高的教育水平相关。同时，麦角硫因水平较低与抗酸药使用相关。在药物和临床因素中，抗糖尿病药物和糖尿病显示出最多的关联。BMI和酒精摄入量显示出与MRI指标相关代谢物最多的关联。
特别是，20种与MRI指标相关的代谢物与酒精摄入量或BMI相关。在与MRI指标和认知相关的代谢物中，22种与特定肠道微生物群显著相关。例如，较高的麦角硫因与12种微生物属的丰度增加相关，包括六种呈正相关的属，如Fusicatenibacter和Romboutsia。中介分析显示，在探索性横断面中介分析中，麦角硫因介导了抗酸药使用与认知之间负面关联的31.5%。作者警告说，这并不能确立因果关系，在得出任何临床处方影响之前，需要在纵向和机制研究中进行确认。
结论
综上所述，研究结果表明，生活方式因素在塑造无痴呆症中年人群中与认知和MRI指标相关的血液代谢物方面发挥着重要作用。吸烟被确定为与认知相关代谢物相关的关键生活方式因素。同时，BMI、抗糖尿病药物、糖尿病和酒精摄入量与MRI指标相关代谢物相关。总体而言，这些结果可以为未来的预防和干预措施提供信息，但它们并不能证明修改任何单一因素会改善大脑结果。
期刊参考：
Ahmad S, Wu T, Arnold M, et al. (2026). The blood metabolome of brain health in midlife and influences of genes, microbiome and exposome. Nature Aging. DOI: 10.1038/s43587-026-01149-4
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