摘要
背景
小型研究表明，血浆钾(p-K)水平的变化可能影响心脏收缩功能。POTCAST试验的一项亚组研究显示，随机接受增加钾治疗的患者在短期内心肌功能有所改善。然而，增加p-K对心脏功能的长期影响仍不清楚。本研究旨在调查在丹麦植入式心律转复除颤器(ICD)队列中，增加p-K的治疗是否能通过长期随访的超声心动图评估改善舒张和收缩心肌功能。
方法
POTCAST试验将ICD患者(1:1)随机分配至常规治疗组(对照组)或口服钾补充剂和/或盐皮质激素受体拮抗剂治疗组(高正常钾组)。在本亚组研究中，纳入了POTCAST试验两组的连续患者。在基线时和随访>6个月后进行超声心动图检查，以比较高正常钾组和对照组之间左心室射血分数(LVEF)、全局纵向应变(GLS)、全局建设性功(GCW)和舒张参数(E、e'和E/e')的变化。
结果
共纳入289名患者(平均年龄58±13.4岁；77.5%为男性)。从基线到随访的中位随访时间为729天(四分位距，511-986天)。与对照组相比，高正常钾组p-K的平均差异增加0.22 mmol/L(95%置信区间[CI]，-0.31至-0.13；P<0.001)。高正常钾组的e'lat平均增加0.77 cm/sec(95% CI，0.12-1.40；P=0.020)，E/e'lat平均减少-1.15(95% CI，-2.1至-0.25；P=0.013)。其他舒张参数的变化无显著差异。对于收缩功能，两组在LVEF变化(-0.6%；95% CI，-2.17至1.02；P=0.475)、GLS(-0.26%；95% CI，-0.8至0.4；P=0.472)或GCW(-3.99 mmHg；95% CI，-89.5至81.6；P=0.927)方面无显著差异。
结论
与先前的短期发现相反，当通过超声心动图评估心肌功能时，长期增加钾的治疗在当代丹麦ICD队列中仅导致舒张功能的轻微改善。
试验注册
ClinicalTrials.gov标识符：NCT03833089。
背景
血浆钾(p-K)对心肌细胞电生理的影响已得到充分证实。钾是动作电位复极化阶段涉及的主要阳离子，在稳定膜电位方面发挥重要作用。因此，p-K水平的紊乱会增加恶性心律失常的风险和死亡率。心脏周期的收缩和舒张阶段是动作电位在心肌中传播的结果。因此，可以合理假设p-K的电生理特性可能影响心肌的机械功能。然而，需要进一步研究来调查这种关联。
接受心力衰竭治疗的患者中，盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)可降低因心力衰竭恶化而住院的风险和全因死亡率。这种有益作用可能部分由MRA诱导的p-K水平升高介导，但从未得到彻底研究。此外，一项犬类研究表明，钾耗竭会损害收缩和舒张功能，这些发现与原发性醛固酮增多症导致慢性低p-K的患者研究结果一致。因此，高和低p-K水平都可能影响心肌的机械功能。
我们最近发现，增加钾的治疗与通过超声心动图评估的全局纵向应变(GLS)和舒张参数(包括早期舒张期二尖瓣环速度[e']和E/e'比值)的改善相关。然而，该研究仅在随访超声心动图前进行了6周的治疗。在本研究中，我们旨在调查干预措施将p-K提高并稳定在高正常水平(4.5-5.0 mmol/L)对心肌功能的长期影响(>6个月)。
方法
伦理声明
本研究是POTCAST试验的亚组研究。研究获得丹麦区域健康研究伦理委员会(Regional Videnskabsetisk Komité)批准(批准号H-18044908)和丹麦数据保护局批准(批准号VD-2018-453)。所有患者均获得书面知情同意。研究按照《赫尔辛基宣言》进行。
POTCAST研究
本亚组研究的患者选自POTCAST试验(ClinicalTrials.gov标识符：NCT03833089)。研究设计已先前发表。简而言之，POTCAST试验是一项随机临床试验，纳入了高风险恶性心律失常患者，定义为因原发或继发预防接受植入式心律转复除颤器(ICD)的患者。POTCAST试验的主要目标是调查增加p-K的治疗(MRA和钾补充剂)是否能将p-K提高并稳定在高正常范围(4.5-5.0 mmol/L)，以及维持高正常p-K水平是否能降低恶性心脏心律失常的发生率和全因死亡率。
该试验是一项多中心研究，从哥本哈根大学医院(Rigshospitalet)、哥本哈根大学医院(Herlev-Gentofte)和西兰大学医院(Roskilde)共招募1,200名患者。患者以1:1的比例随机分配至对照组或高正常钾组。两组均允许在基线时使用MRA和钾补充剂作为常规治疗的一部分。在高正常钾组中，治疗逐渐滴定。MRA初治患者从25 mg依普利酮或螺内酯开始，而已使用MRA或钾补充剂或有副作用史的患者则进行个体化治疗调整。每2周，治疗剂量翻倍，并监测p-K水平。一旦达到最大日剂量MRA(100 mg螺内酯或50 mg依普利酮)，则引入钾补充剂并逐渐增加(最大量，4,500 mg[约60 mmol]氯化钾)。此治疗计划持续进行，直到实现以下目标之一：(1)最高耐受剂量而无副作用；(2)p-K水平≥4.5 mmol/L；或(3)最大研究药物剂量。对照组继续仅接受常规治疗。如果该治疗包括在研究入组时使用的MRA和钾补充剂，则不进行进一步的方案驱动调整。
研究人群
本亚组研究的纳入和排除标准与POTCAST试验相似。纳入患者年龄≥18岁，且根据临床指南推荐的管理方案，因存在ICD而处于高风险恶性心律失常状态。排除标准为基线p-K>4.3 mmol/L，估计肾小球滤过率≤30 mL/min/1.73 m²，以及无法理解和签署知情同意书。如果患者没有基线超声心动图、基线超声心动图质量不足以进行主要分析，或高正常钾组患者的超声心动图是在开始研究药物后进行的，则不符合本亚组研究的纳入条件。邀请Rigshospitalet研究点高正常钾组和对照组的连续患者参加亚组研究并接受随访超声心动图。随访超声心动图在研究入组后至少6个月进行。
超声心动图
本研究使用的超声系统来自GE Healthcare，所有超声心动图分析均使用EchoPAC ver. 206(GE Healthcare)进行。主要研究者(TS)进行了所有分析。使用灰阶成像捕获三个标准心尖切面的电影回放：四腔心、两腔心和心尖长轴切面。使用双平面Simpson法获得左心室射血分数(LVEF)。根据2016年美国超声心动图学会和欧洲心血管影像协会的指南评估舒张功能和舒张功能障碍。获取用于描述舒张期的测量值包括早期舒张期二尖瓣流入速度(E)、晚期舒张期二尖瓣流入速度(A)、E/A比值、平均间隔(e'sept)和侧壁(e'lat)早期舒张期二尖瓣环速度(e')、E/e'比值、三尖瓣反流梯度和左心房容积指数。对于心房颤动患者，舒张功能评估基于视觉评估和上述基于指南的流程图的组合。GLS分析的图像以每秒50至90帧的帧率获取。在三个心尖切面(两腔、三腔和四腔切面)的收缩末期帧上追踪2D图像的内膜边界。随后，斑点在整个LV壁中逐帧跟踪，并为基底、中室和心尖LV区域定义感兴趣区域。如果任何节段未能自动跟踪，操作员会进行手动调整。随后未能跟踪的节段最终被排除。如果在一个以上投射中超过两个节段未能跟踪，则认为该患者的GLS测量无法获得。使用所有成功跟踪节段的平均应变计算GLS。GLS计算为收缩期峰值负纵向应变的平均值，遵循18节段模型的框架。机械离散性通过12个基底和中室节段的峰值负纵向应变时间的标准差进行量化。
使用自动软件将静息血压测量结果与瓣膜事件时间相结合，创建收缩压曲线。瓣膜事件时间从三个心尖切面导出，以标记与瓣膜运动相关的心脏周期时刻。通过将收缩压曲线结果与纵向应变分析中的应变率测量相乘，生成LV功率函数。通过计算LV功率函数的积分获得心肌功。全局建设性功(GCW)是通过结合等容收缩期的正功和二尖瓣开放前等容舒张期的负功得出的。
结局
结局预先设定，包括对照组和高正常钾组之间从基线到随访的变化的平均差异，收缩参数：GLS、GCW和LVEF，以及舒张参数e'和E/e'。
统计分析
连续变量以均值±标准差或中位数与四分位距(IQR)表示。分类变量以绝对数字和相对频率表示。使用Welch双样本t检验比较遵循正态分布的连续变量。使用配对t检验进行基线和随访超声心动图测量值的个体内比较。使用Pearson卡方检验比较分类变量。平均变化差异计算为配对估计值的组间差异。通过视觉检查QQ图评估正态性，并使用残差图评估方差齐性。使用Welch双样本t检验比较组间平均变化差异。所呈现的结果表示研究组之间的绝对变化。估计差异以95%置信区间(CI)表示。使用简单线性回归调查p-K与不同超声心动图结果之间的潜在关联并评估相关性。使用方差分析比较两组中每个超声心动图参数的线性回归模型。确定两组之间舒张功能障碍分级改善的比值比。在使用t检验和线性回归模型调查数据之前测试假设。根据意向治疗原则进行数据分析。双侧P值<0.05被认为具有统计学意义。所有分析均使用R ver. 4.4.1(R Foundation for Statistical Computing)进行。
样本量计算
在我们之前的研究中检测到GLS变化的平均差异为1%。在本研究中，我们假设效应量较小，为0.5%，标准差较高，为2.2，双侧α=0.05，功效为80%(1-β=0.8)，采用1:1随机化设计。这些值基于我们之前研究的结果和研究设计的关键差异选择，包括当前研究中更长的随访期和更广泛的患者群体。此计算得出每组146名患者的样本量估计值。为考虑潜在脱落，我们将其四舍五入至每组150名患者。
结果
基线
共进行了300次随访超声心动图检查，纳入289名患者(平均年龄58±13.4岁；77.5%为男性)。图1显示了入组过程的流程图。该队列包括144名高正常钾组患者和145名对照组患者(表1)。在纳入的患者中，共有121名(41.9%)因原发预防植入ICD，168名(58.1%)因继发预防植入。其中，66名患者(22.8%)接受了心脏再同步治疗除颤器(CRTD)。除18名患者外，所有患者的CRTD植入时间均在研究入组前超过1年；这18名患者在高正常钾组和对照组之间均匀分布。98名患者(33.9%)患有缺血性心脏病，69名(23.9%)有射血分数降低的心力衰竭(HFrEF)病史。两组之间的基线参数无统计学差异，包括合并症、血压、p-K水平、肾功能和药物，除了高正常钾组的临床不显著较低的身体质量指数外(表1)。
对于预先设定的超声心动图参数，我们发现以下平均基线值：GLS，-12.75%±4.41%；GCW，1,728±540 mmHg；LVEF，47.3%±9.8%；e'，6.7±2.4 cm/sec；和E/e'，9.35±4.11。平均基线p-K为4.0±0.2 mmol/L。将本亚组研究中患者的基线特征与POTCAST试验其余患者进行比较。亚组研究中的患者明显更年轻，心血管相关疾病较少，肾功能更好，接受钾补充剂或MRA的可能性更低(表S1)。
随访
患者从基线到随访超声心动图的中位随访时间为729天(IQR，511-986天)。在随访时，高正常钾组的平均p-K为4.3±0.4 mmol/L，对照组为4.1±0.3 mmol/L。两组之间p-K变化的平均差异为0.23 mmol/L(95% CI，0.14-0.32；P<0.001)，高正常钾组观察到更高值。两组之间未观察到血压变化。
药物和依从性
在随访时，高正常钾组(n=144)中，44名患者(30.6%)仅接受钾补充剂，21名患者(14.6%)仅接受MRA，70名患者(48.6%)同时接受两者。高正常钾组中有9名患者(6.2%)对研究药物不依从。在基线和随访时，高正常钾组(n=144)中钾补充剂的平均日剂量分别为277.5 mg(约4 mmol)和2,661 mg(约35 mmol)。高正常钾组中MRA的平均治疗剂量在基线时为8.9 mg，在随访时为27.9 mg。对照患者的常规治疗包括仅接受钾补充剂的28名患者，接受MRA治疗的31名患者，以及同时接受两者的11名患者。对照组(n=145)中钾补充剂的平均剂量为392 mg(约5 mmol)，随访时MRA的平均剂量为8.8 mg。
超声心动图发现
从基线到随访的组间变化
在高正常钾组和对照组之间，通过GLS、GCW和LVEF参数评估的收缩功能变化无显著差异(表2)。同样，在舒张参数e'和E/e'方面也未发现显著差异。然而，高正常钾组在舒张参数e'lat和E/e'lat方面表现出改善，平均变化差异分别为0.77 cm/sec(95% CI，0.12至1.40；P=0.020)和-1.15(95% CI，-2.1至-0.25；P=0.013)。图2显示了使用误差条图的不同参数。包括仅对高正常钾组中对研究药物依从的患者的亚组分析与对照患者相比，显示出e'lat(变化平均差异，0.77 cm/sec；95% CI，0.11至1.4；P=0.023)和E/e'lat(变化平均差异，-1.12；95% CI，-2.1至-0.2；P=0.019)的类似显著改善(表S2)。
HFrEF患者的亚组分析显示，各预设结局的变化在组间无显著差异(表S3)。此外，在HFrEF患者中，研究组之间p-K变化无显著差异(变化平均差异，0.15；95% CI，-0.05至0.35；P=0.186)。
在LVEF为35%至55%的患者中进行了另一项亚分析，符合先前POTCAST超声心动图亚组研究的纳入标准。在e'、E/e'或GLS方面未观察到显著差异。然而，E/e'lat观察到显著差异(变化平均差异，-1.08；95% CI，-2.10至-0.05；P=0.040)(表S4)。
排除CRTD患者的最终亚分析显示结果与主要分析一致，在收缩功能或预设舒张参数方面组间无显著差异。然而，E/e'lat的差异仍然显著(变化平均差异，-1.04；95% CI，-2.10至-0.06；P=0.038)(表S5)。
高正常钾组内从基线到随访的变化
高正常钾组内超声心动图参数的变化如表3所示。观察到舒张参数的显著改善，包括E、E/A、三尖瓣反流梯度、e'以及e'sept和e'lat(所有P<0.05)。GLS和LVEF等收缩参数保持不变，而GCW显著增加(P=0.018)。
舒张功能障碍分级
与对照组相比，高正常钾组中舒张功能障碍分级改善的比值比为0.79(95% CI，0.30-2.02；P=0.593)。图3展示了对照组和高正常钾组中基线和随访时舒张功能障碍分级的可视化。
p-K与心肌功能的关系
简单线性回归模型显示，无论高正常钾组如何，随访p-K水平与超声心动图结局变量的平均差异值之间无显著关联。GLS(β=-0.17，P=0.823，R²=-0.003)、LVEF(β=-0.90，P=0.571，R²=-0.002)、GCW(β=-24.66，P=0.767，R²=-0.003)、e'(β=-0.04，P=0.928，R²=-0.004)或E/e'(β=0.23，P=0.761，R²=-0.004)。同样，基线到随访的p-K平均差异或不同超声心动图参数的平均差异之间也未发现关联。超声心动图参数的完整面板见表2。
讨论
这是首个临床研究，调查旨在将p-K维持在高正常范围的延长治疗对心肌功能的影响。先前的实验性和临床研究已证明心肌机械功能与p-K值之间的急性或短期关联。
在POTCAST试验的这项亚组研究中，我们观察到舒张参数e'lat(0.77 cm/sec)和E/e'lat(-1.15)的变化，表明接受增加钾治疗的患者舒张功能有轻微改善。这些改善在依从研究药物的高正常钾组患者中持续存在。然而，在这些舒张参数的间隔或平均值方面未观察到显著差异。
尽管这些改善虽小，但表明增加钾的治疗可能对增强舒张功能有潜在益处。在研究组之间，收缩参数LVEF、GLS或GCW方面未发现显著差异。同样，两组之间舒张功能障碍分级的变化也无差异。
尽管舒张功能障碍和E/e'等指数是未来心血管事件和全因死亡率的既定预测因子，但本研究中观察到的变化幅度很小，仅限于侧壁测量值而非平均指数。在先前的POTCAST超声心动图亚组研究中，观察到更大的变化(e'增加：0.9 cm/sec[95% CI，0.02至1.70]，P=0.04；E/e'减少：1.5[95% CI，-2.9至-0.14]，P=0.03)。同样，在一项盐皮质激素受体拮抗剂治疗的随机试验中，e'增加0.4 cm/sec(95% CI，0.1至0.6；P=0.002)，E/e'减少1.5(95% CI，-2.0至-0.9；P<0.001)。这些参数的最小临床重要差异尚未明确定义，但本研究中观察到的效应大小相对于与临床结果益处相关的研究中报告的变化较小。因此，观察到的改善可能代表轻微的生理效应，而非患者水平上明确的临床意义变化。
最后，无论高正常钾组如何，我们发现随访p-K水平或p-K水平的平均差异与预设超声心动图参数从基线到随访的任何变化之间均无关联。
p-K与心肌功能
p-K与心肌功能之间的关联研究较少。人类和犬类的实验研究表明，p-K的耗竭导致心肌功能受损。Fitzovich等人研究了钾耗竭(p-K，3.2 mmol/L)对注射肾上腺素后犬的影响。低钾血症犬表现出33%较低的舒张反应和60%较高的射血功率峰值变化率，与正常钾血症犬相比。同样，一项人类研究比较了7天降低钾治疗(p-K，3.5 mmol/L)和增加钾治疗(p-K，4.6 mmol/L)的效果，发现钾耗竭与舒张心肌功能受损相关。此外，两项研究均显示正常和耗竭状态之间p-K水平的显著变化，表明可能需要p-K的实质性变化才能检测到对心肌功能的可测量影响。
钾稳态受多种激素机制密切调节，包括肾素-血管紧张素-醛固酮系统。盐皮质激素醛固酮增加肾脏钾排泄，导致p-K水平降低。在原发性醛固酮增多症患者中的研究表明，较高的醛固酮水平与较低的GLS相关。此外，GLS发现与患者的血清钾水平显著相关。虽然上述所有研究都表明心肌功能可能受p-K变化的影响，但没有一项研究评估这些变化是否在更长时期内持续存在。
对心力衰竭伴保留EF患者长期(6-15个月)MRA治疗对舒张功能的影响已通过荟萃分析进行评估。该分析包括11项随机对照试验，揭示了接受MRA治疗的患者舒张参数E/e'的改善、心肌纤维化替代标志物的降低以及血清钾水平的显著升高。由于升高的醛固酮水平促进心肌肥厚和纤维化，MRA的有益作用可能仅归因于醛固酮抑制而非直接的钾调节。然而，MRA诱导的p-K升高对心肌机械功能的影响仍不清楚。在我们的研究中，我们观察到组间p-K变化差异以及舒张参数的差异，表明MRA引起的钾增加可能仍具有尚未完全理解的影响。
我们先前在50名患者中评估了与增加钾治疗相关的心肌功能，随访6周。该研究表明，接受钾补充剂的患者在舒张参数(平均e'和E/e')和收缩参数(GLS)方面有所改善。值得注意的是，高正常钾组与对照组相比，p-K变化的平均差异为0.52 mmol/L。在当前的亚组研究中，我们观察到与先前发现一致的舒张功能和p-K变化，尽管程度较低。然而，与先前的亚组研究不同，我们未发现与收缩参数的关联。两项研究之间的几个差异可能解释了这些发现。首先，虽然先前的随机亚组研究仅包括LVEF为35%至55%的患者，但当前亚组研究旨在代表来自当代丹麦ICD人群的更广泛、未经选择的ICD队列。其次，当前研究中p-K变化的平均差异(0.23 mmol/L)低于先前研究(0.52 mmol/L)。这可能归因于更长随访期间研究药物依从性较低。较小的p-K变化可能导致超声心动图无法检测到的细微心肌变化。此外，长期增加钾的治疗可能导致生理适应或细胞内钾再分布，从而减弱与短期暴露相比可测量的收缩反应。
延长的增加钾的治疗可能导致p-K稳定化，这也可能解释了当前研究中p-K平均差异变化较低的原因。先前使用全身计数器测量的POTCAST研究发现，p-K在6周时显著升高，但在6个月时未升高，而总身体钾在6个月时显著升高，但在6周时未升高。这表明钾可能随时间向细胞内转移，提出了p-K是否是评估钾治疗长期效应的最佳标志物的问题。此外，钾的逐渐细胞内再分布可能建立新的稳态，可能减弱在短期治疗中观察到的有益机械效应。
鉴于两项研究之间的实质性差异，我们的发现为增加钾治疗的长期效应提供了新的见解，表明它似乎不会在延长期内持续增强心肌功能。
血浆钾与临床结局
在心力衰竭患者中使用MRA的研究已证明临床改善，可能由心肌机械功能的细微增强驱动。这些发现包括生存率提高以及因心力衰竭恶化而住院的风险降低。这些研究还报告了与对照组相比，MRA治疗患者p-K水平显著升高。许多MRA研究在射血分数降低的患者中进行，表明这些患者的结果更好。
虽然本研究中钾干预对e'lat和E/e'lat参数的效应大小很小，但我们未评估对心血管结局的潜在保护作用。当POTCAST试验结束时，将评估这些结局。然而，我们的发现表明，POTCAST试验中观察到的任何对心律失常的潜在保护作用不太可能是由p-K变化引起的心肌功能改善介导的。
局限性
在比较研究队列和POTCAST试验中剩余患者的基线特征时，发现了一个小的选择偏倚；然而，本研究的人群在心肌功能和病史方面仍然具有异质性，这在ICD队列中是预期的。增加钾的治疗可能对不同患者亚组产生不同的影响，特别是关于心肌功能。因此，涉及更同质患者队列的研究可能揭示p-K增加治疗更明显的效果。在本研究中，进行了亚组分析，以探索增加p-K的治疗对HFrEF患者和LVEF为35%至55%患者的潜在影响。未观察到统计学显著差异，但不能排除统计功效有限的可能影响。
结论
长期增加钾的治疗导致舒张功能的轻微改善，但不会通过超声心动图增强收缩心肌功能。此外，未发现p-K水平与随时间变化的收缩和舒张超声心动图参数之间存在显著关联。
数据可用性
由于与患者保密性和GDPR法规相关的法律和伦理限制，本研究中使用的数据无法公开共享。
缩写
CI: 置信区间
CRTD: 心脏再同步治疗除颤器
EF: 射血分数
GCW: 全局建设性功
GLS: 全局纵向应变
HFrEF: 射血分数降低的心力衰竭
ICD: 植入式心律转复除颤器
IQR: 四分位距
LV: 左心室
LVEF: 左心室射血分数
MRA: 盐皮质激素受体拮抗剂
p-K: 血浆钾
【全文结束】