我们鉴定出一种名为“Mrep”的巨噬细胞群，它在肌肉修复中起着关键作用。然而，在进行性骨化性纤维发育不良（FOP）中，Mrep却充当了触发异位骨化的致病细胞。这些研究结果不仅有助于肌肉再生疗法，也有助于开发FOP的新型治疗方法。
肌肉骨骼疾病是全球残疾的主要原因，尤其在像日本这样的老龄化社会中。随着年龄增长，肌肉质量和体力活动的减少会削弱身体的结构支撑，增加跌倒、挫伤、骨折以及随后功能衰退的可能性。这些损伤不仅会引起疼痛，还会损害活动能力，降低生活质量，并导致进一步的健康并发症。解决这些普遍问题需要深入了解肌肉在受伤后如何再生和修复。
骨骼肌不仅是负责身体运动的器官，也是身体最大的能量消耗器官，约占体重的40-50%。肌肉损伤是最常见的日常损伤之一。当肌肉受损时，首先会发生炎症，随后是修复过程，将组织恢复到原始状态。这种修复涉及各种免疫细胞和肌肉卫星细胞（对肌肉再生至关重要的干细胞）之间的复杂协调。然而，对于哪些免疫细胞促进肌肉修复以及通过何种机制，仍存在显著的知识空白。
当肌肉再生失败时，可能会发生组织纤维化和异位骨化。一个严重的例子是进行性骨化性纤维发育不良（FOP），这是一种罕见的遗传性疾病，创伤会触发肌肉和肌腱中的骨形成。目前尚无根本性治疗方法，并且手术干预是禁忌的。患者必须极度小心以避免受伤，这使得开发新的治疗方法变得迫切。
研究人员利用涉及腘绳肌切开的鼠标模型来分析肌肉修复过程。他们聚焦于巨噬细胞——在受损组织中积累的主要免疫细胞，并使用RNA测序研究了巨噬细胞产生的可溶性因子。这项分析揭示，肌肉损伤会诱导激活素A的大量表达。他们还发现，激活素A能促进肌肉卫星细胞的增殖，从而促进肌肉再生。
对受损肌肉中巨噬细胞的单细胞RNA测序鉴定出了多个亚群。一个特定的、表达细胞膜蛋白CD9、PDPN和IL-7R的群体产生了特别高水平的激活素A，并专门负责肌肉修复。在巨噬细胞缺陷的肌肉损伤小鼠中，其修复过程比正常小鼠延迟。然而，移植这个特定的巨噬细胞群体改善了肌肉修复，而移植其他群体则没有类似效果。因此，研究人员将这个群体命名为“Mrep”（引导肌肉组织修复的巨噬细胞）。通过基因工程改造以防止Mrep产生激活素A的小鼠，其肌肉修复显著延迟，这证实了Mrep衍生的激活素A是正常肌肉修复的主要因子。此外，Mrep在接收到从受损肌肉释放的、称为DAMPs的危险信号分子后，通过TLR4受体产生激活素A。
研究团队调查了Mrep介导的肌肉修复与FOP病理之间的关系。临床观察曾提示免疫系统参与FOP，因为在异位骨化发生前会出现强烈的炎症，并且免疫抑制剂可以阻止新骨形成。FOP的致病基因涉及ACVR1的突变。最近的研究揭示，激活素A与突变的ACVR1结合，诱导异常的骨形成信号，但创伤相关的炎症如何与激活素A的产生相关联仍不清楚。研究人员假设，肌肉损伤后积累的Mrep是FOP中触发异位骨化的激活素A的细胞来源。在FOP小鼠模型上的实验证实，肌肉损伤导致损伤部位出现异位骨化，并且Mrep在这些部位产生激活素A。Mrep衍生的激活素A作用于间充质祖细胞中的突变ACVR1，诱导其分化为成骨细胞。重要的是，在FOP小鼠模型中阻止巨噬细胞产生激活素A，抑制了异位骨形成。此外，单独施用TLR4抑制剂也能抑制异位骨化。
这项研究表明，在正常损伤条件下，Mrep通过促进肌肉修复发挥有益功能。然而，在FOP中，Mrep在创伤后积累，并矛盾地触发异位骨化。这些发现确立了Mrep是肌肉修复所必需的一种新的巨噬细胞群，并阐明了其正常功能在FOP中转变为病理性的机制。这项研究提示，针对Mrep的治疗方法可能带来促进肌肉再生的创新疗法，以及预防FOP患者异位骨化的突破性药物。
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