新型药物对特发性震颤有效但存在显著副作用Novel Drug Effective for Tremor, but With Significant Side Effects

新型口服神经活性类固醇正向变构调节剂SAGE-324/BIIB124（SAGE-324）对治疗特发性震颤有效，但耐受性问题可能限制其临床应用，最新研究表明。

2期KINETIC试验（NCT04305275）针对特发性震颤患者展开。接受SAGE-324治疗28天的患者，在第29天上肢震颤程度出现统计学显著降低——达到该研究的主要终点。然而，中重度治疗中出现的不良事件（TEAEs）导致大量患者中断治疗或退出试验。研究结果在2021年国际帕金森病与运动障碍学会（MDS）大会线上会议中公布。

作用机制

特发性震颤影响美国约640万成年人，现有药物对30%至50%患者无效，且美国食品药品监督管理局近50年未批准该领域新药。美国神经病学会指出，目前多种治疗药物中仅普萘洛尔获得正式批准。γ-氨基丁酸（GABA）系统抑制性信号传导缺陷可能参与特发性震颤病理过程，因该系统是大脑主要神经抑制通路。

SAGE-324是GABAA受体类固醇正向变构调节剂，通过作用于突触外受体增强GABA能（抑制性）信号传导。该2期多中心试验纳入69名18-80岁中重度特发性震颤患者（依据特发性震颤评定量表[TETRAS]第4项评分≥10分确定）。患者经过28天洗脱期后，按1:1随机分配接受每日一次SAGE-324 60mg（n=34）或安慰剂（n=35），允许剂量调整。

两组年龄（SAGE-324组平均69.4岁 vs 安慰剂组64.7岁）及惯用手（右利手比例分别为85.3% vs 88.6%）匹配良好，女性占比分别为35.3%和57.1%。主要终点为第29天（末次给药后1天）TETRAS量表第4项评估的上肢震颤较基线变化值，另设第42天为期2周的随访评估。

主要终点达成但脱落率高

SAGE-324组与安慰剂组基线TETRAS运动功能子量表第4项平均评分分别为12.82±1.727和12.28±1.698。第29天，SAGE-324组（n=21）较基线最小二乘均值差为-2.31±0.401，安慰剂组（n=33）为-1.24±0.349（P=0.049）；但第42天组间差异消失。

赛智生物技术公司首席研究员科米·班科勒医学博士表示："SAGE-324组第29天上肢震颤评分显著降低，对应震颤幅度较基线减少36%，而安慰剂组仅减少21%。"该公司副总裁海伦·科尔昆医学博士向《Medscape医学新闻》指出："36%的震颤幅度降低对多数患者具有临床意义，中重度震颤患者若改善41%即可获得明显生活质量提升。我们认为TETRAS评分＞12的重度震颤患者构成当前主要就诊人群。"

基线震颤更严重（TETRAS评分≥12）的亚组中，SAGE-324组震颤幅度降低更为显著（-2.75±0.426 vs -1.05±0.412；P=0.0066），分别对应41%和18%的降幅，但第42天随访中疗效消失。

SAGE-324的耐受性问题突出，导致频繁减量、治疗中断及试验退出。SAGE-324组34名患者中有13人退出，安慰剂组35人中仅2人退出。SAGE-324组多数不良事件为中重度，而安慰剂组多为轻度，具体数据如下：

表. 不良事件组间比较（n%）

*两项精神状态改变与研究治疗相关，停药后缓解。

SAGE-324组最常见不良事件为嗜睡（67.6%）和眩晕（38.2%），其次为平衡障碍、复视、构音障碍及步态障碍；安慰剂组嗜睡和眩晕发生率分别为5.7%和11.4%。科尔昆表示："60mg剂量的不良反应符合预期。"超过三分之一SAGE-324组患者提前终止治疗，仅24%完成60mg全程试验，15%完成45mg疗程，24%完成30mg疗程。公司计划今年晚些时候启动2b期剂量探索研究，以优化耐受性与震颤控制持续性。

与现有药物优势存疑

加州大学洛杉矶分校西达斯-西奈医学中心运动障碍项目主任米歇尔·塔利亚蒂医学博士评论称，该药物疗效与现有巴比妥类及苯二氮䓬类药物相比并无优势。"患者反应差异不大，"未参与该研究的塔利亚蒂指出，"且高发嗜睡等不良事件导致部分患者宁可忍受震颤也不愿承受嗜睡和认知功能下降。"

他认为SAGE-324适用人群将极为有限，"能耐受的患者并不多"。此外，试验受限于样本量小、"显著安慰剂效应"及治疗组高脱落率。

本研究由赛智生物技术公司和百健资助。班科勒与科尔昆为赛智公司员工，塔利亚蒂声明无相关财务利益冲突。

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