Alexey Danilov博士在接受《OncLive®》采访时分享了首届“弥合白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤差距”会议的主要见解和讨论内容。此次会议聚焦当前在套细胞淋巴瘤（MCL）和弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）管理中的挑战及创新，包括针对某些血液恶性肿瘤患者的治疗进展与争议、MCL和慢性淋巴细胞白血病（CLL）治疗选择的考量，以及无化疗方案和CAR T细胞疗法如何改变这些疾病亚型的治疗方法。
会后，Danilov及其同事发表了一篇手稿，概述了这三种疾病类型的关键进展、未满足的需求和未解决的问题，尤其关注治疗选择和排序策略。
“不同机构已经发布了相关领域的指南，例如国家综合癌症网络（NCCN）指南；然而，这些指南主要基于现有的证据，重点在于治疗方法，并不一定讨论医生在日常临床实践中面临的争议。”Danilov解释道。
作者指出，该会议预计将于2025年下半年再次召开，以进一步制定针对持续争议领域的最佳实践和共识建议。
Danilov是加州杜阿尔特市希望之城的Marianne和Gerhard Pinkus早期临床治疗学教授、系统临床试验办公室早期治疗项目医学主任、Toni Stephenson淋巴瘤中心联合主任，同时也是血液学与造血细胞移植科淋巴瘤分部的教授。
《OncLive》：发布这篇手稿的重要性是什么？它如何提供关于B细胞淋巴瘤挑战和治疗方法的额外视角？
Danilov：这份手稿总结了三位领域专家——白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤——在会议上的关键发现。这些专家讨论并突出了各自领域的进展，以及未满足的需求和未解答的问题。在这次会议上，我们讨论了一些争议，并提出了未来解决这些争议的可能方案。
无化疗方案如何影响MCL患者的治疗？
无化疗方案已开始改变MCL患者的治疗范式。长期以来，化学免疫疗法一直是标准治疗，自体干细胞移植（ASCT）也广泛用于MCL患者。基于近期的进展，例如3期TRIANGLE研究（NCT02858258）、合作组研究以及一些小型研究——展示了无化学免疫疗法方案的良好疗效，并质疑了ASCT的作用——这些疗法逐渐且稳定地取代了传统方法。
然而，目前关于无化疗方案与标准化学免疫疗法方案相比的表现的信息有限。例如，3期ENRICH试验（ISRCTN11038174）显示，基于伊布替尼（Imbruvica）的疗法可能优于化学免疫疗法，但这一优势主要体现在对照组中的R-CHOP方案（利妥昔单抗[Rituxan]、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松龙），而R-CHOP并非一线MCL治疗的标准方案。与苯达莫司汀加利妥昔单抗（对照组中也包含此方案）相比，差异并不显著。
许多针对既往未治疗的MCL患者的研究，包括小型2期试验和随机3期试验，正在计划或招募中。尽管社区中仍广泛使用化疗，但在一线治疗中，特别是对于难治性MCL患者（如携带TP53突变且对化疗反应不佳的患者），基于BTK抑制剂的方案使用有所增加。
Pirtobrutinib（Jaypirca）已被列入NCCN指南推荐用于此类患者，我们也观察到这种方案的使用有所增加。然而，我们也认识到，BTK抑制剂并非高危MCL患者的完整解决方案。因此，需要开展新研究，例如在MCL的一线治疗中引入免疫疗法药物（如双特异性抗体），以探索这些患者的最佳治疗策略。
在临床实践中，您如何管理高危MCL？
我坚信这些患者不应接受化学免疫疗法，即使苯达莫司汀加利妥昔单抗仍然是NCCN指南中的推荐选项之一。我认为临床试验是这些患者的最佳选择，幸运的是，我们的中心可以接触到这样的试验。例如，我们正在进行一项1/2期试验（NCT03223610），评估伊布替尼、维奈托克（Venclexta）和来那度胺（Revlimid）的组合，并在伊布替尼治疗前使用奥比妥珠单抗（Gazyva）预处理。该试验专为高危MCL患者设计，仅招募携带TP53异常的患者。
在没有临床试验的情况下，我认为BOVen方案（Zanubrutinib[Brukinsa]加维奈托克和奥比妥珠单抗）是一个不错的选择。该方案已在这些高危患者中显示出疗效，尽管样本量较小，但仍需在更大的患者群体中验证数据。即使是单药BTK抑制剂，结合或不结合利妥昔单抗，也可以作为替代方案。然而，我认为在一线治疗中使用化疗可能会对这些患者造成损害，因为这可能加剧染色体不稳定性并促进新耐药突变的产生。此外，ASCT在此情境下并无作用。
在CLL中选择BTK抑制剂时有哪些关键考虑因素？
过去十年中，CLL领域取得了显著进展。这是化学免疫疗法几乎完全被淘汰的一个领域，仅有极少数例外。我相信MCL也将朝着这一方向发展。
在一线治疗中，我们通常在限时方案（如维奈托克加奥比妥珠单抗）或单药BTK抑制剂之间进行选择。目前有三种获批的BTK抑制剂：伊布替尼、阿卡替尼（Calquence）和泽布替尼（Brukinsa）。根据我的实践以及与参加会议的同事交流，由于随机研究数据显示泽布替尼具有更好的疗效，伊布替尼的使用已减少。选择性BTK抑制剂（泽布替尼或阿卡替尼）无疑是首选，但尚未达成一致意见认为其中一种药物优于另一种。
第三个选择出现了令人兴奋的数据，来自3期AMPLIFY研究（NCT03836261），该研究引入了阿卡替尼加维奈托克的组合，以及阿卡替尼、维奈托克和奥比妥珠单抗的三联疗法用于CLL的一线治疗。这些方案尚未获批，但已纳入指南。我在临床试验中成功使用了这些方案，并相信它们将在CLL的一线治疗中得到广泛应用。
当然，阿卡替尼是这些方案的一部分，因此我们需要观察其对其他药物使用的影响。不过，也有新兴数据显示泽布替尼加维奈托克，以及泽布替尼加另一种BCL2抑制剂Sonrotoclax的组合前景可期。未来几年，我们将拥有更丰富的CLL治疗手段。
liso-cel（lisocabtagene maraleucel，商品名Breyanzi）在CLL中的FDA批准如何影响双重难治性疾病患者的治疗选择？
这对双重难治性CLL患者来说无疑是一个重要的进展，指对BTK抑制剂和BCL2抑制剂维奈托克或其他BCL2抑制剂均耐药的患者。这是一个未被满足的医疗需求。目前，针对这一患者群体的获批疗法仍然非常有限，关于这些患者对新疗法的反应信息也不足。
我们目前有一种非共价BTK抑制剂pirtobrutinib，已被批准用于该适应症。此外还有liso-cel。在会议上，pirtobrutinib通常是医生在缺乏临床试验的情况下考虑CAR T细胞疗法（liso-cel）时的选择。
我们知道，在双重难治性疾病患者中，使用pirtobrutinib的下次治疗时间通常少于2年。这表明我们有一定的时间实现缓解并控制症状，但这并非治愈。因此，在这种情况下考虑liso-cel是我和同事们通常会采取的措施。
当然，liso-cel也有一些问题，如细胞因子释放综合征（CRS）、潜在的神经毒性以及感染风险。不过，我想补充的是，导致liso-cel获FDA批准的1/2期TRANSCEND CLL 004研究（NCT03331198）是在一个略有不同的时代进行的，当时所有接受该疗法的患者此前均接受过化学免疫疗法。许多患者接受了多达十几种疗法，因此他们进入研究时已有严重的免疫功能受损，这可能负面影响了liso-cel的疗效，并可能增加了毒性，包括感染并发症。
未来，我们可能会看到liso-cel在未接受过多轮化疗的患者中表现出更好的持久性和疗效。我们还讨论了哪些策略可以提高liso-cel在CLL患者中的疗效和安全性。这些策略可能包括针对CRS的预防措施，或者结合BTK抑制剂的研究，初步数据显示这种组合不仅能提高疗效，还能改善毒性特征。在未来几年内，我们可以部署更多策略，帮助改善CLL患者的治疗结果。
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