背景
已有研究报告指出，女性急性心肌梗死患者的院内和长期结局较男性更差。
方法
为评估基于性别的临床表现和结局差异，我们分析了急性冠脉综合征中开放闭塞冠状动脉策略的全球应用IIb试验（GUSTO IIb）的数据。该研究共纳入12,142例患者（女性3,662例，男性8,480例），包括ST段抬高型心肌梗死、非ST段抬高型心肌梗死和不稳定型心绞痛。
结果
总体而言，女性患者年龄更大，糖尿病、高血压和既往充血性心力衰竭的发生率显著高于男性，而既往心肌梗死率和吸烟史显著低于男性。女性中ST段抬高型心肌梗死的比例低于男性（27.2% vs. 37.0%, P<0.001）；在无ST段抬高的患者（心肌梗死或不稳定型心绞痛）中，女性发生心肌梗死的比例低于男性（36.6% vs. 47.6%, P<0.001）。女性住院期间并发症更多，30天死亡率更高（6.0% vs. 4.0%, P<0.001），但30天再梗死率相似。然而，性别与入院时冠脉综合征类型之间存在显著交互作用（P=0.001）。按冠脉综合征分层并校正基线变量后，仅在ST段抬高型心肌梗死组中，女性相比男性呈现出死亡或再梗死风险增加的非显著性趋势（比值比1.27；95%置信区间0.98至1.63；P=0.07）。在不稳定型心绞痛患者中，女性性别具有独立保护效应（心梗或死亡比值比0.65；95%置信区间0.49至0.87；P=0.003）。
结论
患有急性冠脉综合征的女性和男性具有不同的临床特征、临床表现和结局。这些差异不能完全由基线特征差异解释，可能反映了男女之间病理生理和解剖学的差异。
正文
冠心病是西方女性和男性发病率和死亡率的主要原因。在美国，每年有150万例因急性冠脉综合征住院，包括不稳定型心绞痛、非ST段抬高型心肌梗死和ST段抬高型心肌梗死。患有急性缺血综合征的女性往往比男性年龄更大，且合并糖尿病和高血压的比例更高[1-23]。研究报告指出，因急性心肌梗死就诊的女性其院内和长期预后比男性更差[1-5,7,8,12-18,21]。尚不确定这些差异是反映了基线特征的差异还是男女之间病理生理学的区别。急性冠脉综合征中开放闭塞冠状动脉策略的全球应用（GUSTO IIb）试验包含一大群因急性冠脉综合征就诊的男性和女性，从而为研究性别在临床表现和结局中的差异提供了机会。
方法
患者
GUSTO IIb试验的详细内容已有报道[24]。该试验连续纳入因急性冠脉综合征就诊的患者，包括ST段抬高型心肌梗死、非ST段抬高型心肌梗死和不稳定型心绞痛。心电图标准包括持续或一过性ST段抬高或压低超过0.5 mm，或明确的T波倒置超过1 mm。若入组时或入组后8小时肌酸激酶MB同工酶水平高于正常（且至少占总肌酸激酶的3%），则视为已发生梗死。若入组后16小时肌酸激酶MB水平升高，且入组至16小时之间无新发症状，则认为患者入组时已发生梗死。若未测量肌酸激酶MB，则总肌酸激酶水平需在入组时或入组后8或16小时超过正常上限的两倍。
溶栓治疗（链激酶或加速输注阿替普酶）由主治医师酌情使用。患者被随机分配接受3至5天的水蛭素或肝素治疗。收集所有入组患者在住院期间及30天随访期内的人口学和医疗数据。
是否进行冠状动脉造影基于临床因素。研究的主要终点是入组后30天内死亡或非致死性梗死的复合终点。性别差异分析是一项前瞻性亚组研究。
统计分析
我们比较了女性与男性的基线特征和临床结局。使用校正基线模型来确定某些基线特征中性别差异是否在校正其他基线特征后仍然存在。我们校正了年龄、高血压、糖尿病、吸烟状态、高脂血症、既往梗死、既往心绞痛、既往心力衰竭、脑血管疾病、既往搭桥手术、既往血管成形术、外周血管疾病、心率和收缩压。使用卡方检验进行分类变量比较，使用Wilcoxon秩和检验进行连续变量比较。采用多变量逻辑回归确定女性是否比男性更可能无ST段抬高（即患非ST段抬高型心肌梗死或不稳定型心绞痛）。同样，我们建立逻辑模型来确定在此分层中女性是否比男性更可能表现为不稳定型心绞痛。
我们建立多变量逻辑回归模型，在校正基线差异后，确定性别对30天死亡率、30天死亡或梗死（或再梗死）率以及中重度出血率的影响。检测性别与急性冠脉综合征类型（ST段抬高型梗死、非ST段抬高型梗死或不稳定型心绞痛）之间的交互作用，以确定性别对结局的影响在三组中是否相似。我们使用基于最大广义方差和典型变量概念的方法，对所有患者的缺失基线特征进行同时插补和预测变量转换[25]。使用Wald卡方检验在每个模型中检验预测因子。结果以比值比和95%置信区间表示。
结果
基线特征
共有12,142例患者入组：8,480例男性（69.8%）和3,662例女性（30.2%）。其中3,693例（30.4%）来自美国中心（2,441例男性，1,252例女性），8,449例（69.6%）来自美国以外（6,039例男性，2,410例女性）。总体而言，女性年龄大于男性，更可能患有高血压、糖尿病、总胆固醇升高，以及有心绞痛、充血性心力衰竭和脑血管疾病史（表1）。她们吸烟史更少，外周血管疾病、心肌梗死、血管成形术或搭桥手术史也更少。这些基线特征的差异（除脑血管疾病外）在校正其他基线特征后仍然存在。就诊时，女性的收缩压和心率高于男性，Killip分级更高。
表1 患者的基线特征
性别与入院时冠脉综合征类型的关系
在12,142例患者中，4,131例入组时表现为ST段抬高，8,011例为非ST段抬高型梗死或无ST段抬高的不稳定型心绞痛。女性出现ST段抬高的比例显著低于男性（27.2% vs. 37.0%, P<0.001）。同样，在数据完整的8,009例无ST段抬高患者中，仅有36.6%的女性（974/2,664）发生梗死，而男性为47.6%（2,544/5,345, P<0.001）。8,011例无ST段抬高患者中有2例（1男1女）无法确定入组时的心肌梗死状态，因此被排除分析。
心电图表现为ST段抬高的患者与无ST段抬高患者的基线特征不同。与无ST段抬高可能性增加相关的特征包括：既往梗死、既往搭桥手术、既往心绞痛、高脂血症、心肌梗死家族史、既往充血性心力衰竭、既往脑血管疾病、收缩压较高、舒张压较低、身高较高。相反，糖尿病、在美国中心治疗、白人、入院时Killip分级较高以及当前吸烟与ST段抬高可能性增加相关。校正基线差异后，女性性别仍然是无ST段抬高的显著预测因子（卡方=38.24, P<0.001；比值比1.50；95%置信区间1.32至1.71）。
在无ST段抬高患者中，以下因素与表现为不稳定型心绞痛的可能性增加相关：既往搭桥手术、既往血管成形术、既往心绞痛、既往充血性心力衰竭、收缩压较高。当前吸烟、啰音、白人、美国中心、年龄较大、心率较快、体重较重、舒张压较高与不稳定型心绞痛可能性降低相关。校正这些差异后，女性仍然比男性更可能表现为不稳定型心绞痛（卡方=47.76, P<0.001；比值比1.51；95%置信区间1.34至1.69）。
血管造影特征
1,941例女性（53.0%）和5,025例男性（59.3%, P<0.001）接受了冠状动脉造影。在可获得血管造影数据的4,638例男性和1,768例女性中（占接受血管造影患者的92.0%），所有亚组中的女性均比男性更可能无严重狭窄（表2）。
表2 根据冠脉综合征和性别分组的女性与男性冠状动脉疾病严重程度
住院期间并发症
表3列出了住院期间发生的并发症。女性的Killip分级高于男性（P<0.001），出血率更高（29.2% vs. 25.6%, P<0.001）。在仅包含性别、急性冠脉综合征类型及两者交互作用的模型中，女性性别与中重度出血风险增加相关（P<0.001）。性别与急性冠脉综合征类型之间存在显著交互作用（P=0.002）。所有三组女性发生中重度出血的风险均显著高于男性，尤其以ST段抬高型梗死组最为突出（ST段抬高型梗死：比值比2.41；95%置信区间1.94至2.99；P<0.001；非ST段抬高型梗死：比值比1.72；95%置信区间1.36至2.18；P<0.001；不稳定型心绞痛：比值比1.42；95%置信区间1.15至1.74；P=0.001）。排除接受有创操作的患者后，这些差异仍然显著。
表3 住院期间并发症
此外，我们构建了一个中重度出血模型，校正了Berkowitz等人[26]确定的基线预测因子。校正因素包括：黑人种族、年龄、体重、脉搏、舒张压、既往心绞痛、高血压、梗死前壁位置、当前吸烟、治疗（地西卢定 [水蛭素的现用名] 对比肝素）、Killip分级、美国中心以及Killip分级与美国中心的交互作用。我们将美国中心治疗作为变量纳入，因为它是GUSTO I试验中中重度出血的显著预测因子，可能与美国相比其他国家更频繁使用血运重建术有关。但由于研究未记录出血发生时间与操作的关系，该关联无法验证。
校正这些基线差异后，女性性别仍然是中重度出血的显著预测因子（P=0.04），性别与急性冠脉综合征类型之间的交互作用呈现接近显著的趋势（P=0.11）。校正后，仅在ST段抬高型梗死组中女性性别与中重度出血相关（比值比1.43；95%置信区间1.12至1.83；P=0.004）。非ST段抬高型梗死组（比值比1.04；95%置信区间0.80至1.37；P=0.32）和不稳定型心绞痛组（比值比1.05；95%置信区间0.83至1.33；P=0.43）中，女性和男性的中重度出血校正后发生率相似。
尽管有这些发现，卒中发生率在男性和女性之间无显著差异（任何卒中：0.83% vs. 1.0%；出血性卒中：0.2% vs. 0.3%）。同样，按冠脉综合征类型分层后，女性出血性卒中发生率并未显著高于男性，但该人群中出血性卒中数量较少（26例）导致检验效能不足。ST段抬高组女性的出血性卒中发生率显著高于其他两组女性。
结局与性别和分层的关系
女性30天死亡率显著高于男性（6.0% vs. 4.0%, P<0.001），再梗死率相似（6.2% vs. 5.6%, P=0.19）。校正基线差异后，女性和男性30天死亡或再梗死的总体发生率相似（P=0.47）。然而，当将性别与冠脉综合征类型的交互作用加入模型后，该交互作用显著（P=0.001）。仅在ST段抬高组中，女性相比男性呈现出死亡或再梗死风险增加的非显著性趋势（比值比1.27；95%置信区间0.98至1.63；P=0.07）。非ST段抬高型梗死组中女性30天死亡或再梗死的校正风险与男性相似（比值比0.93；95%置信区间0.72至1.21；P=0.61）。在不稳定型心绞痛组中，女性性别具有独立保护效应（死亡或梗死比值比0.65；95%置信区间0.49至0.87；P=0.003）。
讨论
多项研究[1-23]已表明，患有急性缺血综合征的女性通常比男性年龄更大，更可能有高血压、糖尿病、心绞痛和充血性心力衰竭病史，吸烟史和既往梗死史更少。我们的研究证实了这些发现。
在我们的试验中，女性出现ST段抬高的比例显著低于男性，而出现不稳定型心绞痛的比例显著高于男性。即使在校正基线差异后，女性表现为闭塞性血栓相关综合征（即ST段抬高型梗死）的可能性仍然显著降低。
其他临床试验的结果与这些发现一致。针对急性ST段抬高型梗死患者溶栓治疗的研究始终纳入的女性比例低于包含其他急性缺血综合征患者的研究。这些研究中只有18%至25%的患者是女性[12-16]，远低于TIMI III研究（针对不稳定型心绞痛或非Q波心肌梗死）纳入的34%。在该试验中，非Q波梗死患者男女比例显著高于不稳定型心绞痛患者（2.6 vs. 1.7, P=0.001）。与我们的发现一致，多中心梗死面积限制研究也报告女性比男性更可能出现非Q波梗死（46% vs. 35%, P<0.05）[18]。然而，TIMI III研究者提醒，临床试验中的性别比例可能存在偏倚，女性因不符合溶栓治疗条件而被更频繁地排除[11]。
基于人群的研究和基于医院登记的研究报告，男性首次急性梗死的发生率显著高于女性[27,28]，而女性心绞痛发生率更高[29]。在确诊梗死的患者中，男性性患Q波梗死的可能性更大[23]。
关于住院的急性冠脉综合征患者性别差异的研究一致表明，在出现提示心肌缺血症状的患者中，男性发生心肌梗死的比例高于女性[1,4,29]。然而，关于因急性心肌梗死住院的男性和女性中Q波与非Q波梗死相对比例的研究结果并不一致[2,5,8,9,17,20,29]。研究设计的差异很可能是结果变异的原因；一些研究纳入了特定年龄范围内的患者，或进行了年龄校正分析[8,20,22]。这些研究的结果提示，临床表现的性别差异仅在较年轻的患者中显著，且在校正年龄后不再存在[8,9,20]。然而，心肌梗死分诊与干预登记处显示，在因疑似急性梗死住院的患者中，女性确诊梗死的比例较低，且该结果独立于年龄[1]。这些结果与我们的发现一致。
冠脉综合征的性别差异可能与血栓形成和纤溶活性的差异[30-33]或冠状动脉疾病的程度、严重性和侧支血流的存在与否有关[11,34,35]。我们发现女性中临床意义不大的冠状动脉疾病发生率更高，这证实了先前的报告[11,34]；30.5%患有不稳定型心绞痛的女性没有临床意义的狭窄，而男性为13.9%。然而，我们所能得出的结论是有限的，因为并非所有患者都进行了冠状动脉造影，且女性接受造影的比例更低。冠状动脉外科研究(CASS)报告，即使按病变血管数量分层，女性的心绞痛发生率也高于男性[36]。
我们研究中的女性在住院期间比男性更易发生充血性心力衰竭，这在许多先前的研究中也有发现[1,4,9,13-15,21]。这一发现可能与就诊时患有心力衰竭或心力衰竭病史的女性比例更高有关，也可能反映了女性的舒张功能障碍[11]。
纤溶治疗的主要局限性是相关的出血风险，包括出血性卒中。检查不同溶栓方案疗效的临床试验表明，女性出血风险更大，尽管总体获益与男性相似[12-15,26,37]。我们发现，无论就诊时的冠脉综合征类型如何，女性的中重度出血率都更高。男性和女性对水蛭素或肝素治疗的反应没有差异。在校正了显著的基线预测因子的模型中，仅在ST段抬高组中，女性性别与中重度出血相关。当时广泛使用的固定剂量肝素方案（5000单位推注，随后每小时1000单位静脉输注），对于低体重的女性可能剂量过高。现在更广泛地使用针对低体重患者的体重调整方案[38,39]。
我们发现，女性30天时缺血事件（包括死亡和非致死性梗死）的粗发生率显著高于男性。然而，女性相对于男性的相对结局因就诊时冠脉综合征类型的不同而不同。在校正基线变量差异后，ST段抬高型梗死女性的30天事件率仅略高于男性；非ST段抬高型梗死女性的事件率与男性相同，而不稳定型心绞痛女性的事件率低于男性。
先前的研究也报告，女性急性心肌梗死患者的院内和短期死亡率高于男性[1-5,7,8,12-18,21]。然而，关于不稳定型心绞痛或无ST段抬高梗死患者的研究显示，尽管女性年龄更大且合并症更多，但结局相似[11]。校正这些差异后，许多研究[1-5,8,12,14-16]得出结论，性别不是急性心肌梗死后死亡率的独立预测因子。然而，一些研究报告了独立于基线变量的女性死亡风险增加[7,9,13,16,17,22]。结果的差异可能反映了所研究人群的混合，其中非Q波和Q波梗死患者的比例不同。我们比较了每种急性冠脉综合征中结局的性别差异，这种设计使我们能够确定在明确定义的人群中的结局。
由于在男性和女性之间，不稳定型心绞痛和ST段抬高型梗死患者的死亡和非致死性梗死风险差异明显，且独立于基线变量，因此其他因素可能影响了预后。潜在的解剖学或病理生理学差异[11,30-35]或诊断性检查和血运重建转诊率的差异[2,34]可能影响结局；我们发现女性接受冠状动脉造影的比例较低，且不太可能有临床意义的冠状动脉狭窄。后一发现可能解释了不稳定型心绞痛女性结局更好的原因，但似乎并未影响心肌梗死女性的结局。也许女性侧支血流减少[35]解释了在发生完全冠状动脉闭塞（ST段抬高型梗死）时并发症发生率更高的原因。这也可以解释女性在心外膜冠脉疾病较轻的情况下心绞痛发生率更高这一发现。需要进一步的研究来确定哪些因素导致了结局的显著差异。
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