在每个人体内，都有一支默默无闻的血液形成干细胞大军在昼夜不停地工作。它们产生红细胞、白细胞以及对抗疾病的免疫细胞。随着年龄增长，这些细胞的功能会逐渐衰退——当这种情况发生时，后果可能从慢性疲劳和免疫力下降，一直延伸到血癌和全身性炎症。
现在，纽约市西奈山伊坎医学院的科学家们已经找出了这些细胞衰老的原因——并证明逆转这一过程是可能的，至少在小鼠身上已经实现。
他们的研究成果发表在《细胞干细胞》(Cell Stem Cell)杂志上，指出了一种大多数人从未听说过的结构：溶酶体。这些微小的细胞器作为细胞内部的回收和废物处理系统发挥作用。它们分解受损蛋白质，清除细胞碎片，并回收分子构件以供重复使用。在年轻细胞中，这个过程运行顺畅。而研究表明，在衰老细胞中，情况并非如此。
这项研究由西奈山伊坎医学院细胞、发育和再生生物学教授Saghi Ghaffari博士（医学博士、哲学博士）领导，并与巴黎Imagine研究所的研究人员合作进行。研究资金来自美国国立卫生研究院、纽约州干细胞科学以及两个法国研究机构INSERM和国家科研署。
科学家们的发现——以及他们如何应对
西奈山研究团队专注于造血干细胞(HSCs)——这是产生体内各种血细胞和免疫细胞的血液系统主细胞。使用包括单细胞转录组学在内的先进工具，他们绘制了这些细胞的溶酶体随着衰老发生的变化。
研究结果令人震惊。衰老的造血干细胞中的溶酶体变得过度酸性、受损、耗竭且异常激活——破坏了细胞的代谢和表观遗传稳定性。研究人员发现，这种过度激活引发了一系列下游损害：炎症激增、线粒体功能下降，以及干细胞失去产生健康、平衡的血细胞群体的能力。
接下来发生的是突破性进展。通过使用特定的液泡ATP酶抑制剂来抑制这种过度激活，研究人员恢复了溶酶体的完整性和血液形成干细胞的功能。这些老化的干细胞重新表现得年轻健康。
这些效果影响深远。恢复后的细胞重新获得了再生潜力，改善了新陈代谢，更新了表观基因组，并大幅减少了炎症信号的输出——这种慢性低度炎症与从心血管疾病到痴呆等多种疾病有关，研究人员越来越关注这一点。
"我们的发现表明，血液干细胞的衰老并非不可逆转的命运，"Ghaffari博士在西奈山新闻发布会上表示。"老化的血液干细胞有能力恢复到年轻状态；它们能够反弹回来。"
为什么老化的血细胞比大多数人知道的更为重要
对于普通读者来说，血液干细胞衰老可能听起来像是一个抽象的问题。但其后果绝非抽象。
随着造血干细胞衰老，它们失去产生平衡血细胞输出的能力。免疫系统变得反应迟钝，使老年人更容易感染疾病，从疾病中恢复更慢，并面临更高的炎症驱动慢性疾病风险。在更严重的情况下，衰老的造血干细胞与克隆性造血相关联——在这种情况下，一个或几个干细胞克隆开始主导血细胞生产。克隆性造血被认为是一种癌前状态，会增加血癌和炎症性疾病的风险。
这对癌症预防的意义重大。Ghaffari博士的团队目前正在探索衰老干细胞中溶酶体功能障碍如何促进白血病干细胞的发展——这可能将正常细胞衰老与癌症形成的最初步骤联系起来。如果这一研究方向成立，可能会重塑肿瘤学家对老年患者血癌风险的看法，以及可能预防风险的干预措施。
除了癌症，这一发现对骨髓和干细胞移植的临床实践也有直接影响。随着美国中位年龄上升，老年捐献者和接受者——已经是日益增长的人群——的移植结果始终不如年轻患者理想。一种能恢复衰老造血干细胞中溶酶体功能的疗法，可能会提高植入率并减少移植并发症。
谁面临最高风险——以及这对患者意味着什么
与这项研究最直接相关的患者是老年人，特别是65岁以上的人群，他们面临与年龄相关的血液疾病、免疫功能下降和克隆性造血的高风险。非裔美国人和其他某些血癌基线发病率较高的人群也将从改进的早期干预工具中受益。
目前，这项研究仍处于动物模型阶段，没有可用或即将面世的人类治疗方法。研究人员尚未公布临床试验时间表。然而，已确定的特定可药理靶向机制——溶酶体过度激活——意味着药物开发途径现在已经开放，而在此研究之前并非如此。
随着年龄增长，经历无法解释的疲劳、反复感染或疾病恢复缓慢的人，应与医生讨论血液检查和免疫功能监测。这些症状可能反映了这项研究旨在预防的血液系统变化。
更大的图景：为什么溶酶体在衰老研究中频繁出现
这并非首次将溶酶体与衰老生物学联系起来的研究。溶酶体功能障碍已与包括阿尔茨海默病和帕金森病在内的神经退行性疾病、肌肉衰老以及免疫系统衰退相关联。模式越来越清晰：随着细胞衰老，它们管理和回收细胞废物的能力下降——而这种下降加速了几乎所有其他衰老过程。
西奈山的血液干细胞发现为这一故事增添了重要新篇章。研究表明，溶酶体功能障碍不仅仅是血细胞衰老的症状，更是其驱动因素，而通过药物纠正这种功能障碍可以同时逆转多种下游衰老效应。
溶酶体是细胞的回收和废物处理系统。它们含有数十种酶，可分解磨损的蛋白质、受损的细胞器和其他细胞碎片。当溶酶体功能失调——过度酸性、过度活跃或耗竭——未处理的细胞废物积压会创造有毒环境。无法清除自身损伤的细胞是衰老更快、炎症更多、最终失去再生能力的细胞。
溶酶体贮积症（溶酶体完全失效的罕见遗传疾病）的治疗已在临床医学中存在，证明溶酶体可以被药物靶向。西奈山的研究表明，同样的原理可以以更细微的方式应用于正常衰老的细胞变化。
常见问题解答
西奈山科学家发现了什么？ 他们发现衰老的血液形成干细胞具有功能失调的溶酶体——细胞内部的回收结构——并且恢复溶酶体功能可以逆转小鼠身上多种细胞衰老迹象并提高再生能力。
为什么血液干细胞衰老很重要？ 衰老的血液干细胞产生不平衡、质量较低的血细胞和免疫细胞，增加了慢性炎症、免疫功能下降和克隆性造血等状况的风险，而克隆性造血与血癌相关。
这是否意味着有新的抗衰老治疗方法可用？ 尚未。这些发现来自小鼠研究。目前没有基于此研究的人类治疗方法。临床转化将需要进一步研究和最终的试验批准。
谁资助了这项研究？ 该研究由美国国立卫生研究院、纽约州干细胞科学以及法国研究机构INSERM和国家科研署资助。
哪些症状可能表明人类血液干细胞衰老？ 持续无法解释的疲劳、频繁感染、恢复缓慢或血液计数的不明变化是潜在指标。任何担忧的人都应咨询医生并要求进行全血细胞计数和免疫组检查。
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