一篇发表于《基因组精神病学》的深入迷你综述，整合了全基因组关联研究、全外显子组测序项目以及高级统计建模的最新证据，系统地阐述了常见癫痫分子遗传学研究的快速发展图景，揭示了这些异质性神经系统疾病背后的多基因架构。该综述由奥斯陆大学医院及奥斯陆大学精准精神病学中心的Olav B. Smeland博士领导完成，描绘了一幅比早期双胞胎研究所示远为复杂的遗传图景。
癫痫并非单一疾病，而是一组发作性疾病的统称，全球约有5000万患者，并伴有更高的死亡率、精神疾病共病率，且约三分之一的患者对现有药物耐药。是什么决定了谁会患上癫痫、出现哪种亚型以及对治疗的反应？几十年来，这些问题驱动着遗传学沿着两条平行轨道进行探索。一条轨道取得了显著成果：针对严重单基因癫痫（如发育性和癫痫性脑病）的研究已确定了超过1000个相关基因。另一条轨道则聚焦于常见癫痫，包括遗传性全身性癫痫和局灶性癫痫，其进展相对缓慢，主要受限于多基因遗传的复杂性。
双胞胎研究奠定基础
该综述将证据线索追溯至20世纪30年代的双胞胎研究，这些研究首次表明，同卵双胞胎中癫痫的一致率高于异卵双胞胎。其中规模最大的一项研究涵盖了47,626对双胞胎，发现同卵双胞胎的一致率为28%，而异卵双胞胎则为7%。然而，当分别考察癫痫亚型时，数字的差异更为显著。对于遗传性全身性癫痫，同卵双胞胎一致率达到77%，异卵双胞胎为35%；而对于局灶性癫痫，这两个数字分别降至40%和3%。同一种疾病的两大广义类别为何会呈现出如此迥异的遗传模式？这个问题贯穿了综述后续的大部分内容。
现代分子方法以不同的尺度量化了这种遗传率。单核苷酸多态性遗传率，即可归因于常见遗传变异的表型变异比例，据估计，遗传性全身性癫痫约为局灶性癫痫的三倍。诸如青少年肌阵挛性癫痫和儿童失神性癫痫等特定亚型显示出更高的遗传率估计值，这强调了诊断精确度在遗传研究中至关重要。
罕见变异讲述不同但趋同的故事
该综述描述了罕见遗传变异（即次要等位基因频率低于1%的变异）如何也对癫痫风险有所贡献，尽管它们仅存在于少数病例中。一项涉及13,420例癫痫病例的研究显示，与对照组相比，所有常见癫痫类型的拷贝数变异负担均有所增加，其中遗传性全身性癫痫的负担最高。15q13.3位点的复发性缺失成为遗传性全身性癫痫最强的风险因素，其比值比高达36.04。在由数千个变异塑造的疾病中，单一的染色体缺失能承载如此大的权重吗？答案似乎是肯定的，但这仅适用于一小部分患者。
全外显子组测序研究已确定，编码GATOR1复合体（mTORC1通路的负调控因子）组分的基因中，导致蛋白质截断的超罕见变异是非获得性局灶性癫痫的可靠致病因素。正如综述作者指出的，这些发现之所以尤为引人注目，在于罕见变异和常见变异信号的汇聚。诸如DEPDC5、NPRL3、SCN1A和SCN8A等基因同时出现在罕见变异分析和常见变异关联研究中，指向了涉及离子通道功能、突触兴奋性以及兴奋-抑制平衡的共同生物学通路。
常见变异图景扩大
迄今为止最大规模的常见癫痫全基因组关联研究由国际抗癫痫联盟开展，共纳入29,944例病例和52,538例对照，确定了26个全基因组显著位点。这些位点的分布极不均匀。仅从7,407例病例中，就确定了22个与遗传性全身性癫痫相关的位点；而局灶性癫痫尽管病例数超过两倍（16,384例），却未产生任何全基因组显著关联。综述作者认为，这种不对称性不仅仅是样本量的问题，而是反映了亚型之间遗传结构的根本差异。
"全身性癫痫的遗传结构呈现出异常有利的遗传率与多基因性之比。我们的效能预测表明，对遗传性全身性癫痫进行适度扩大的全基因组关联研究，即可捕获其约50%的常见遗传变异，使其相对于其他复杂的脑部疾病而言，成本效益极为显著。" 通讯作者、奥斯陆大学医院及奥斯陆大学精准精神病学中心研究员Olav B. Smeland博士表示。
在从这26个位点优先确定的29个潜在致病基因中，有10个是已明确的单基因癫痫基因，包括离子通道亚基（如SCN1A、SCN1A、CACNA1I和KCNN2），以及神经递质受体组分GABRA2和GRIK1。单基因与多基因形式癫痫之间的这种遗传汇聚，或许是该综述最引人注目的整合性见解。它表明，相同的生物学高速公路上同时承载着来自罕见高影响力突变和成千上万个常见变异累积压力的双向交通。
癫痫与精神病学在基因组层面的交汇
该综述将大量篇幅用于阐述遗传多效性，即同一遗传变异影响多种表型的现象。局灶性癫痫与遗传性全身性癫痫的全基因组遗传相关性为0.61，表明许多常见变异共同增加了对两者的风险。但这种重叠远远超出了癫痫亚型的范畴。局灶性和全身性癫痫均与认知能力呈中等程度的负遗传相关，这与癫痫患者中已被充分记录的认知障碍是一致的。
利用双变量MiXeR模型，综述作者证明，大多数与遗传性全身性癫痫相关的变异也与其他主要精神疾病相关，包括精神分裂症、重度抑郁症、双相情感障碍和焦虑症。即使在全基因组遗传相关性较弱的情况下，这种重叠也相当可观，因为许多共享变异的影响方向是混合的。增加癫痫风险的变异是否也增加抑郁症风险？有时是肯定的，有时方向则相反，这掩盖了传统相关性分析中的重叠。
"癫痫与精神疾病之间广泛的遗传重叠，为临床医生长期以来在病床旁观察到的现象提供了分子层面的解释，" 第一作者、奥斯陆大学基础医学科学学院分子医学系研究员Naz Karadag表示。"理解这些共同的遗传基础，最终可能有助于识别出存在精神疾病共病高风险的癫痫患者。"
该综述还强调了一个不太直观的发现：大约30%至40%的促发癫痫风险的常见变异与影响皮质厚度和皮质表面积的变异存在重叠，尽管这些表型之间缺乏显著的全基因组遗传相关性。当两个性状共享遗传变异却无相关效应时，这意味着什么？这意味着它们之间的关系比简单的定向关联所能捕获的更复杂。
临床转化仍是远景，而非终点
在临床方面，该综述的表述非常审慎。针对严重的早发性或综合征性癫痫，基因检测目前已得到确立，因为识别致病性变异可能有助于指导治疗。但对于遗传方式复杂且仅少数病例携带大效应罕见致病性变异的常见癫痫而言，常规基因检测仍为时过早。
多基因风险评分提供了另一个视角。以遗传性全身性癫痫多基因风险评分每增加一个标准差为单位，癫痫的终生风险会增加1.73的风险比，这一数字可与心脏病学中的多基因风险预测相媲美。然而，其区分性能仍不足以用于人群筛查。此外，一个关键的公平性差距依然存在：在最大的癫痫全基因组关联研究中，超过92%的病例为欧洲血统，这严重限制了风险评分在不同人群中的普适性。
"癫痫的多基因风险评分在特定临床背景下展现出潜力，例如在首次无诱因发作后的风险分层，" Smeland博士说。"但我们必须谨慎。当前的评分不应用于常规临床决策，而且，在实施任何措施之前，扩大我们研究人群的祖先多样性对于确保公平性是必不可少的。"
更大规模研究的成本效益论证
该综述最具说服力的分析贡献之一，是利用MiXeR框架生成了全基因组关联研究效能预测。按照当前遗传性全身性癫痫的样本量（有效N约23,000），仅有约1.5%的SNP遗传率可由全基因组显著变异解释。相比之下，样本量超过其十倍（278,000）的中风全基因组关联研究，其解释的遗传率比例也仅为2.0%。如果将遗传性全身性癫痫的全基因组关联研究扩增至相当的样本量，则可捕获约50%的常见遗传变异。所需投资远小于其他大多数复杂脑部疾病，而回报将不成比例地巨大。
癫痫遗传学界是否正坐拥复杂疾病基因组学中最具成本效益的机会之一？这些效能预测恰恰表明了这一点。
需要关注的关键空白
该综述并未回避局限性。现有数据集主要为欧洲血统，且来源范围狭窄。体细胞嵌合体在常见癫痫中的作用在很大程度上仍未被探索。局灶性癫痫全基因组关联研究的统计效能目前不足以进行可靠的MiXeR分析，从而留下了癫痫图景中相当大的一部分未被绘制。此外，大规模遗传研究中使用的表型分类（如广义的局灶性癫痫或遗传性全身性癫痫）可能无法捕获检测亚型特异性遗传信号所需的临床粒度。
"我们仍处于常见癫痫遗传学发现的早期阶段，" 共同作者、奥斯陆大学医院及奥斯陆大学精准精神病学中心研究员Julian Fuhrer表示，他负责生成了该综述的所有数据分析和图表。"遗传信号是存在的，工具正在改进，对更大、更多样化样本的投资回报是明确的。我们现在需要的是协同努力去实现它。"
多模态的未来
展望未来，该综述设想了一个遗传学与其他数据模态（包括临床和认知变量、其他组学数据、电子健康记录、神经影像学、电生理学以及传感设备表型）相结合的明天，以构建真正的多模态预测模型。拥有纵向数据的大型生物银行，如英国生物银行和“我们所有人”研究计划，将成为关键平台。快速推进的人工智能和机器学习算法可能提供有效整合这些多样化数据流的计算手段。
由Smeland博士及其同事——包括共同作者、奥斯陆大学医院神经内科Kjell Heuser博士，以及奥斯陆大学精准精神病学中心和KG Jebsen神经发育障碍中心的Ole A. Andreassen教授——完成的这项综述，是对该领域已知、推测和仍无法解答问题的清晰盘点。下一代癫痫全基因组关联研究能否实现数十年来遗传学研究承诺的临床转化？常见癫痫的架构，以其有利的遗传率-多基因性比率，表明答案可能比许多人预期的更近。
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