研究表明，阿尔茨海默病的起源仍存在争议，但一项新研究指出，该疾病可能是两种关键蛋白在大脑细胞内相互竞争的结果。
阿尔茨海默病是最常见的痴呆症，长期以来一直与大脑中两种蛋白质的积聚有关：β-淀粉样蛋白和tau蛋白。
这项新研究将这两者联系起来，提出了一种“统一理论”，据提出该理论的化学家团队称，这一理论解决了关于阿尔茨海默病的一些相互矛盾的观点。
β-淀粉样蛋白肽段是一种较大蛋白质的黏性碎片，它们会聚集在一起，在阿尔茨海默病患者的大脑中形成斑块。人们认为，这些斑块可能在症状出现前约20年就已形成。
但一些研究表明，tau蛋白缠结（有缺陷的tau蛋白在病变神经元内部形成的团块）比β-淀粉样蛋白斑块更能反映阿尔茨海默病的认知状态。
正常情况下，tau蛋白能稳定微管（细胞的内部支架），但在阿尔茨海默病中，tau蛋白会从微管上脱离，从而堵塞细胞。
β-淀粉样蛋白肽段与tau蛋白在微管上竞争结合位点的可视化示意图，分别以黄色和绿色表示。（Ryan Julian/UCR）
阿尔茨海默病的这两个标志性特征近年来受到了质疑，但它们仍然是研究的主要焦点——神经科学家们试图弄清楚哪个先形成，各自有什么影响，以及它们究竟是疾病的真正原因还是仅仅是一种症状。
加州大学河滨分校的化学教授、该研究的资深作者瑞安·朱利安解释说：“除了患有痴呆症，阿尔茨海默病的诊断还需要大脑中同时存在β-淀粉样蛋白和tau蛋白的积聚。但许多实验室只关注其中一种蛋白的作用，而忽略了另一种。”
健康神经元与患病神经元的对比，图中显示了阿尔茨海默病的标志性特征：tau蛋白缠结和β-淀粉样蛋白斑块。（BruceBlaus/Wikimedia Commons）
为了调查，朱利安和他的同事进行了一系列蛋白质结合研究，重点关注β-淀粉样蛋白和tau蛋白如何在微管周围相互作用。
注意到β-淀粉样蛋白肽段在序列上与tau蛋白中附着于微管的部分相似，研究团队将这两种蛋白质与微管蛋白（微管的构建模块）混合在溶液中。
朱利安说：“我们的工作表明，β-淀粉样蛋白和tau蛋白竞争微管上的相同结合位点，并且β-淀粉样蛋白可以阻止tau蛋白正常发挥作用。”
通过使用荧光标记的β-淀粉样蛋白，研究人员可以观察到β-淀粉样蛋白肽段何时“窃取”了通常由tau蛋白使用的结合位点。
研究人员还尝试用另一种常见蛋白质——肌红蛋白——来“引诱”β-淀粉样蛋白，结果发现β-淀粉样蛋白肽段仍然更喜欢与微管结合——这意味着它们并非与溶液中的任何蛋白质都随意结合。
基于这些结果，研究人员推测，他们可能找到了β-淀粉样蛋白肽段与tau蛋白缠结之间“先有鸡还是先有蛋”的解决方案——不过我们应该注意，他们的实验是在纯化蛋白质的混合物中进行的。要理解蛋白质在细胞内的行为要复杂得多。
如果β-淀粉样蛋白肽段将tau蛋白从其通常的结合位点挤走，正如这些蛋白质研究所表明的那样，那么这或许可以解释tau蛋白如何自身缠结成团，以及微管如何变得不稳定，从而破坏神经元的核心功能，最终导致细胞死亡。
朱利安及其同事在论文中写道：“这里的关键区别在于，我们认识到tau蛋白本身并不会启动病理过程，而是在被β-淀粉样蛋白挤走后才变得有问题。”
他们还认为，这种tau蛋白的位移导致微管功能失常，可能是脑细胞毒性的关键来源——而不是β-淀粉样蛋白斑块或tau蛋白缠结的积聚（尽管它们会加剧细胞的问题）。
朱利安和同事写道：“这一新假设将文献中许多先前的观察结果置于背景中，并解决了关于阿尔茨海默病根本原因的常规假设之间的矛盾。”
这项研究为那些针对阿尔茨海默病的疗法临床试验结果——这些疗法未能达到预期效果——以及那些发现清除β-淀粉样蛋白斑块似乎不能修复关键脑功能的研究提供了新的视角。
从长远来看，如果这些发现能得到进一步研究的支持，那么这项工作可能会改变开发阿尔茨海默病有效疗法的方向。阿尔茨海默病占痴呆症病例的70%，目前尚无已知的治愈方法。
有趣的是，近期的动物研究表明，锂可能具有保护作用，有助于稳定微管。
因此，开发保护这些微小管道的疗法可能是一个值得探索的新方向，而不是像大多数现有阿尔茨海默病疗法那样针对蛋白质积聚。
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朱利安总结道：“这项研究有助于解释许多看似无关的结果。它让我们更清楚地了解神经元内部可能出了什么问题，以及新的治疗方法可能从哪里着手。”
这项研究发表在《PNAS Nexus》上。
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