西奈山伊坎医学院和西奈山蒂施癌症中心的研究人员发现了一条生物学通路，有助于解释为何某些膀胱癌对免疫疗法反应不佳。他们的研究结果发表在《癌症发现》（DOI: 10.1158/2159-8290.CD-25-1774）上，表明血液中常见的炎症迹象与肿瘤内阻碍机体抗癌能力的免疫细胞存在关联。
这项研究揭示了血液中全身性炎症与肿瘤内免疫抑制之间此前未被认识到的联系。研究由西奈山伊坎医学院免疫疗法主任、癌症研究沃德-科尔曼讲席教授Nina Bhardwaj博士（医学博士、哲学博士），泌尿生殖系统肿瘤内科主任、西奈山蒂施癌症中心副主任Matthew Galsky博士（医学博士），以及西奈山伊坎医学院人工智能与人类健康、免疫学与免疫疗法助理教授Diego Chowell博士（哲学博士）共同领导。
该研究的第一共同作者包括西奈山伊坎医学院的MD/PhD学生Michelle A. Tran博士（哲学博士），以及西奈山的研究人员Byuri Angela Cho博士（哲学博士）、Sudeh Izadmehr博士（哲学博士）和Seung-Keun Yoo博士（哲学博士）。
免疫疗法改善了许多膀胱癌患者的治疗前景。然而，医生们尚未完全理解为何有些患者对治疗有反应，而另一些则没有。血液中炎症标志物C反应蛋白（CRP）水平升高长期以来一直与较差预后相关，但血液中炎症与肿瘤本身之间的生物学联系仍不清楚。
研究人员发现，高水平的CRP和另一种血液炎症标志物白细胞介素-6（IL-6）与肿瘤内一组特定的免疫细胞有关。这些被称为SPP1+巨噬细胞的免疫细胞能够抑制抗癌T细胞。当这种情况发生时，被称为免疫检查点抑制剂的免疫疗法药物可能无法充分发挥作用。
“免疫检查点抑制剂改变了我们治疗膀胱癌的方式，但许多患者无法获得持久的应答。我们发现，像CRP和IL-6这样的常见血液标志物不仅仅是炎症的一般信号。它们反映了肿瘤内可能阻碍治疗的特定免疫过程。”
——西奈山伊坎医学院医学（血液学和肿瘤内科）及泌尿学教授Nina Bhardwaj博士
西奈山科学家利用先进的基因工具分析了膀胱肿瘤样本。他们构建了迄今为止最大的膀胱肿瘤单细胞图谱，并将其与多个接受免疫疗法的患者群体的RNA测序数据相结合。
研究人员发现，血液中IL-6水平高的患者，其肿瘤更可能含有SPP1+巨噬细胞。进一步分析表明，这些巨噬细胞部分通过IL-6相关信号通路抑制T细胞。相比之下，研究团队识别出另一种以CXCL9（趋化因子配体9）为标志的巨噬细胞，这种细胞有助于激活T细胞，并与更强的免疫反应相关。
“我们的研究表明，全身性炎症可以揭示肿瘤内部发生的情况，”Chowell博士说。“血液中的炎症信号反映了抑制T细胞并限制免疫疗法有效性的特定免疫程序。”
通过将血液中的全身性炎症与肿瘤内的免疫功能障碍联系起来，这项研究可能为未来疗法指明一个有希望的靶点——这些疗法可以阻断或重编程这些巨噬细胞，恢复免疫活性，并扩大从膀胱癌及其他潜在炎症驱动癌症免疫疗法中获益的患者数量。
“对于临床医生来说，这些结果表明，常规使用的血液检测可能在治疗开始前就揭示患者肿瘤内部的情况，”Galsky博士说。“这一框架可能有助于识别更可能对免疫疗法产生耐药性的患者，并支持测试新的联合治疗策略。”
研究结果还为正在进行和未来的临床试验提供了支持，这些试验旨在研究靶向IL-6信号及相关炎症通路与免疫疗法联合使用的药物。对于患者而言，这项研究有助于解释为何某些膀胱癌对免疫疗法反应不佳。
研究团队目前正在继续研究SPP1+巨噬细胞，以更好地了解它们如何抑制免疫系统，以及未来的疗法如何靶向或重编程它们。这项研究得到了美国国立卫生研究院R01和F30奖项的资助。
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