塔夫茨大学的研究人员及其同事使用一种新设计的三维模型来研究鼻腔内神经组织的再生，发现了一种被认为处于休眠状态的干细胞可能在维持嗅觉方面发挥着比原先认为更重要的作用。
与中枢神经系统中的细胞不同，鼻腔内的感觉神经元具有惊人的再生能力，即使长期暴露在外界环境中也能持续再生。然而，病毒感染（如COVID-19）、毒素暴露或衰老本身都可能导致这些细胞的功能减弱或复制能力下降，从而导致部分或完全丧失嗅觉。研究团队设计了一种新的、易于创建的三维嗅觉组织小鼠模型或类器官，以帮助科学家更好地研究鼻腔内如何不断生成新的神经元以及这一过程为何会在疾病和衰老过程中衰退。
他们的研究最近发表在《Cell Reports Methods》上，利用这种小鼠模型展示了鼻腔中的两种干细胞——水平基底细胞（HBCs）和球形基底细胞（GBCs）——是如何相互沟通和支持，以产生新的嗅觉神经组织的。
“我们的研究表明，这两种干细胞可能是相互依赖的，”该研究的资深作者、发育、分子和化学生物学系的研究助理教授Brian Lin说。“我们认为其中一种主要是处于休眠状态的HBCs实际上可能在支持新神经元的生成和受损组织的修复中起着关键作用。”
通过这种模型，研究团队识别出一种特定的HBC亚群，这些细胞通过产生KRT5蛋白而活跃地支持新嗅觉神经元的生成。研究人员观察到，这些特定的HBCs在类器官形成中起着关键作用，并且当这些细胞被选择性地从类器官培养物中去除时，新神经元的生成显著受损。这些结果表明，这些曾经被认为处于休眠状态的干细胞实际上是再生过程中的重要参与者。
“我们还研究了不同年龄的小鼠细胞，并在模型中进行了培养，”Lin说。“我们发现，随着年龄的增长，老小鼠细胞生成新神经元的能力有所下降。我们认为这是由于随着年龄增长，GBC数量减少所致，但我们需要做更多的工作来验证这一假设，并找到方法使它们恢复活力。”
一个易于使用的模型
该研究的主要作者Juliana Gutschow Gameiro是一位来自巴西帕拉纳州隆德里纳州立大学的前博士生，她在塔夫茨大学访问期间致力于开发一个易于在资金和设备有限的实验室中创建的模型。
“由于嗅觉丧失与COVID-19、帕金森病和其他疾病相关，在过去几年中，来自不同领域的更多研究人员开始研究嗅觉上皮细胞，”Lin说。
“我们希望开发一个易于使用的模型，以便非干细胞生物学家和那些在资源有限的实验室工作的研究人员可以使用它来更好地理解嗅觉神经元的再生机制以及导致这一过程减退或完全失败的原因，”他说。
下一步：人类类器官
最终目标是利用这种小鼠嗅觉感觉神经元的组织模型作为开发用于治疗嗅觉显著减退或完全丧失的人类类器官的途径。
类器官使得临床前试验研究更快、更经济且可能更有效，而不是使用整个动物或现有的人类细胞培养。已经为肺、肾等器官开发了类器官，但尚未为人类嗅觉组织开发类器官。
“从人类身上获得纯嗅觉组织非常具有挑战性，”Lin说。个体需要麻醉，然后将类似于COVID-19检测棒的刷子深入鼻腔。与他们的小鼠模型不同，从这个过程中收集的人类呼吸干细胞和嗅觉干细胞难以分离。
研究团队面临的下一个挑战是开发一种简单且廉价的技术，以分离出人类嗅觉干细胞并诱导其在实验室中生长。
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