随着20世纪30年代抗生素的迅速发展，使用称为噬菌体或细菌病毒的病毒来对抗细菌感染的噬菌体疗法逐渐被遗忘。然而，由于当前抗生素耐药性的上升，使得治疗细菌感染变得越来越困难，噬菌体疗法再次引起了医生和科学家的兴趣——尽管在实践中仍因噬菌体的高度多样性和特异性而复杂。
在这种背景下，来自巴斯德研究所（Institut Pasteur）、法国国家健康与医学研究院（Inserm）、巴黎公立医院网络（AP-HP）和巴黎西岱大学（Université Paris Cité）的科学家们开发了一种简单有效的新型工具，可以为特定患者推荐最佳的噬菌体组合。他们通过开发和训练一种人工智能模型，仅基于目标细菌的基因组即可进行个性化选择。这项研究的结果于2024年10月31日发表在《自然微生物学》（Nature Microbiology）杂志上，为治疗耐药细菌感染的个性化噬菌体疗法铺平了道路。
一些细菌，如大肠杆菌（Escherichia coli），正变得越来越耐药，发展成为所谓的“超级细菌”。为了绕过这一重大公共卫生挑战，研究团队正在探索噬菌体疗法的可能性。其想法是使用仅感染细菌并专门消灭对人体有害的细菌的病毒。巴黎西岱大学-法国国家健康与医学研究院（IAME实验室）的重症监护专家兼科学家巴蒂斯特·加布里奥（Baptiste Gaborieau）解释说：“噬菌体疗法是由巴斯德研究所的科学家费利克斯·德雷尔（Félix d'Hérelle）在1920年代发明的，但在20世纪30年代末抗生素的兴起后逐渐被放弃，因为抗生素更容易且更便宜生产及使用。如今，只有东欧的一些国家，如格鲁吉亚，继续使用噬菌体疗法，而在西方国家，‘广宿主范围’噬菌体偶尔会在同情用药下用于治疗慢性多重耐药感染，如果其他授权药物无效的话。”
过去20年来，在世界卫生组织（WHO）的推动下，欧洲等地区最近启动了临床试验，噬菌体疗法再次引起关注。其中一个挑战是确定哪种噬菌体会对特定感染有效，因为每种噬菌体只能感染某些细菌株。因此，来自巴斯德研究所、法国国家健康与医学研究院、巴黎公立医院网络和巴黎西岱大学的科学家们开始详细研究细菌-噬菌体相互作用，以预测噬菌体对特定细菌株的有效性。第一阶段是建立一个包含403种不同大肠杆菌菌株和96种噬菌体之间相互作用的高质量数据集。这项工作耗时超过两年。
“我们将噬菌体与培养中的细菌接触，并观察哪些细菌被杀死。我们研究了350,000次相互作用，并成功识别出细菌基因组中可能预测噬菌体效果的特征。”研究最后作者、巴斯德研究所分子微生物多样性实验室主任奥黛·伯恩海姆（Aude Bernheim）解释道。
“与我们最初的想法相反，噬菌体感染细菌的能力，即其有效性，是由细菌表面的受体决定的，而不是细菌的抗病毒防御机制。”研究共同第一作者、巴斯德研究所分子微生物多样性实验室和巴黎西岱大学-法国国家健康与医学研究院IAME实验室的博士生弗洛里安·泰松（Florian Tesson）继续说道。
这种对细菌-噬菌体相互作用机制的精确全面分析使团队的生物信息学家能够设计出优化且有效的人工智能程序。该程序基于对细菌基因组的分析，特别是涉及编码细菌膜受体的区域——噬菌体的入口。“我们不是在处理一个‘黑箱’，这正是我们的AI模型如此有效的原因。我们知道它的工作原理，这有助于我们提高其性能。”研究共同第一作者、巴斯德研究所分子微生物多样性实验室的博士生雨果·瓦塞特（Hugo Vaysset）表示。经过两年多的开发和训练，该AI模型仅通过分析细菌DNA就能在85%的情况下正确预测噬菌体对数据集中大肠杆菌的效果。“这个结果超出了我们的预期。”奥黛·伯恩海姆表示。
为了进一步推进研究，科学家们在一组新的导致肺炎的大肠杆菌菌株上测试了该模型，并为每个菌株选择了个性化的三种噬菌体“鸡尾酒”。在90%的情况下，由AI选择的噬菌体成功摧毁了细菌。这种方法可以轻松转移到医院实验室，为未来几年提供一种策略，即如果诊断出高耐药性大肠杆菌感染，可以快速进行个性化噬菌体治疗的选择。“我们仍然需要在不同环境中测试噬菌体的效果，但概念验证已经建立。我们希望将其扩展到其他致病细菌，因为我们的人工智能模型设计得易于适应其他场景，旨在未来提供个性化的噬菌体疗法。”奥黛·伯恩海姆总结道。
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