腹部疼痛是许多消化系统疾病的标志症状，包括炎症性肠病和肠易激综合征。为了开发针对肠道疼痛的靶向治疗方法，科学家们在肠道细菌中发现了一种新的酶，并正在利用纳米颗粒将药物递送到细胞内部。
目前，尚无专门针对肠道疼痛的治疗方法，现有的止痛药通常不足以控制症状。这些药物——包括阿片类药物、非甾体抗炎药和类固醇——还伴有副作用，其中一些副作用直接损害消化系统。
在发表于《细胞宿主与微生物》和《美国国家科学院院刊》的两项新研究中，研究人员聚焦于PAR2受体，该受体参与疼痛信号传导，在以炎症和疼痛为特征的胃肠道疾病中发挥重要作用。PAR2存在于肠道内壁和肠道中的痛觉神经上，可被称为蛋白酶的特定酶激活，是治疗肠道疼痛的一个有前景的靶点——具有多种方式。
"通过聚焦于这一受体，我们已经绘制出细菌酶与疼痛之间的通路，并确定了如何使用纳米颗粒阻断PAR2——这两者都可能帮助我们在未来治疗与消化系统疾病相关的疼痛，"纽约大学牙医学院分子病理生物学系主任兼纽约大学疼痛研究中心教员 Nigel Bunnett 教授说道。
一种全新的细菌酶作为疼痛调节器
菌群失调，即肠道微生物组成的失衡，是许多消化系统疾病的潜在因素。科学家们越来越关注如何利用以微生物组为靶点的治疗方法，包括益生菌，来恢复好细菌与坏细菌之间的平衡。
肠道中的细菌产生一系列氨基酸和其他小分子代谢物与身体其他部分进行交流。斯坦福大学医学院病理学、微生物学和免疫学教授 Matthew Bogyo 想了解细菌是否也通过产生蛋白酶来进行交流，以及这些酶是否调节PAR2活性并可能是引发疼痛的因素。
Bogyo和他的同事使用在肠道中发现的人类细菌菌株库，测试每种菌株是否产生能切割并激活PAR2的酶。令人惊讶的是，超过50种细菌分泌了能切割PAR2的酶。
研究人员重点关注了一种此前未知的酶，该酶由一种名为脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis, B. fragilis)的杆状细菌产生，具有特别强大的活性。脆弱拟杆菌通常存在于人类结肠中，但有一些证据表明它可能导致炎症性肠病。
"B. fragilis是一种潜在的病原体。它是一种可以在肠道中存在而不造成任何损害的生物，但在某些条件下，它可能会引起问题。它可能通过调节发送给宿主的信号来实现这一点，"Bogyo说道。
Bogyo与Bunnett合作确定，B. fragilis产生的酶切割PAR2以激活受体。在细胞和小鼠的进一步研究中，研究人员比较了常规的B. fragilis细菌和一种酶被移除的细菌改良版本。他们发现，B. fragilis细菌产生的蛋白酶激活了检测和传递疼痛的神经元，破坏了肠道屏障，并在结肠中引发炎症和疼痛。
"结果非常明确：如果存在蛋白酶，就会有疼痛信号；如果不存在蛋白酶，就不会有疼痛信号。我们的研究确定了肠道细菌与宿主之间的一种新的通信轴，这对炎症性肠病中症状如何被触发具有重要意义，"Bogyo说道。
"已经有很多工作描述了可能与疾病相关的微生物组变化，但这项研究是首批关注蛋白酶在这一通路中作用的研究之一，"Bunnett补充道。
这些研究人员最近在《细胞宿主与微生物》上发表了这些发现，他们将新发现的B. fragilis酶视为治疗疼痛性消化系统疾病的潜在靶点，通过抑制该特定酶并使其信号通路失活。
利用纳米颗粒瞄准移动靶点
在发表于《美国国家科学院院刊》的另一项研究中，研究人员试图利用PAR2的一个已知行为：当受体被激活时，它会从肠道内壁细胞表面移动到细胞内的称为内体的区域。该受体在内体内部继续发挥作用，并通过向神经细胞发出信号以及在肠道内壁细胞的保护屏障上制造缺口来产生炎症和疼痛。
"如果这个受体在这些区域内部化并发出信号，我们就必须开发一种药物递送策略，能够靶向这些区域内部的受体，"Bunnett说道。
为了将药物送入内体，研究人员转向了纳米颗粒——可以包裹药物并轻松将它们送入细胞的微小球形载体。纳米颗粒被用来精确引导药物——例如，在癌症治疗中靶向肿瘤同时保护健康组织——这最大限度地减少了副作用和所需的药物量。这种方法在消化系统疾病中可能特别有益，因为纳米颗粒可以将药物送到肠道壁而不扩散到身体其他部位。
为了测试这种方法，研究人员使用了一种名为AZ3451的实验性药物，它可以阻断PAR2。他们将AZ3451封装在两种不同类型的纳米颗粒中，这些纳米颗粒靶向驱动腹部疼痛的受体信号传导的两个主要部位：肠道内壁的上皮细胞和神经细胞。这些纳米颗粒被设计成在几天内缓慢释放药物。
"这种持续释放正是慢性疾病所需要的，"Bunnett说道。
在细胞研究中，他们发现与单独使用药物相比，通过纳米颗粒递送的药物在抑制上皮细胞和神经细胞中PAR2信号传导方面要有效得多。在对患有炎症性肠病的小鼠进行的额外研究中，给予含有AZ3451的纳米颗粒减少了小鼠类似疼痛的行为，而单独使用药物则基本无效。
"使用纳米颗粒进行药物递送展示了一种精准靶向方法。这些纳米颗粒不仅精确地靶向特定细胞，还靶向细胞内的特定区域以及该区域内的特定受体，"Bunnett说道。
更多信息： Markus Lakemeyer 等人，《脆弱拟杆菌蛋白酶激活宿主PAR2以诱导肠道疼痛和炎症》，《细胞宿主与微生物》(2025)。DOI: 10.1016/j.chom.2025.09.010
Shavonne L. Teng 等人，《靶向内体中蛋白酶激活受体2的纳米药物提供持续镇痛》，《美国国家科学院院刊》(2025)。DOI: 10.1073/pnas.2412687122
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