加州大学洛杉矶分校(UCLA)研究人员开发了一种经过工程改造的CAR T细胞疗法，该疗法通过释放免疫刺激性细胞因子，加强了对小鼠模型中侵袭性脑肿瘤的抗肿瘤活性。
美国加利福尼亚大学洛杉矶分校(UCLA)健康乔纳森综合癌症中心的科学家们开发出一种新型细胞因子装甲嵌合抗原受体T(CAR T)细胞疗法，该疗法帮助免疫系统更有效地攻击小鼠体内的侵袭性脑肿瘤，同时减少了限制胶质母细胞瘤免疫疗法的危险副作用。胶质母细胞瘤是最致命、最难治疗的脑癌形式之一。
这种疗法重新编程CAR T细胞，使其释放被称为白细胞介素-12和诱饵抵抗型白细胞介素-18的免疫刺激蛋白。这些细胞因子激活了人体自身的免疫系统，并加强了更广泛的抗癌反应，超出了工程化细胞的直接作用范围。在小鼠模型中，这种方法改善了肿瘤控制，包括针对由混合细胞群体组成的癌症，这些癌症可能逃避单一靶向疗法。
研究人员还发现，将这种治疗与第二种靶向血管内皮生长因子的CAR T策略配对，有助于减少副作用，同时保持强大的抗肿瘤活性。血管内皮生长因子是一种驱动异常血管形成的蛋白质，它导致胶质母细胞瘤中的肿胀，这会使治疗更加困难并增加并发症风险。
这些发现表明，这可能是一种治疗复发性高级别胶质瘤和其他历史上难以用CAR T细胞疗法治疗的实体瘤的潜在策略。
胶质母细胞瘤仍然特别难以治疗，因为肿瘤抑制免疫反应，包含多种癌细胞群体，并产生异常的血管，这限制了免疫疗法的有效性。尽管CAR T细胞疗法已经改变了某些血液癌症的治疗方法，但在实体瘤中的成功仍然有限。一个主要困难是实体瘤通常包含并非都显示相同分子靶点的癌细胞，这使得一些细胞得以存活并导致复发。
"治疗脑肿瘤，特别是胶质母细胞瘤的一个关键挑战是，肿瘤细胞通常具有抗原异质性，这意味着它们并不都表达可以被特定靶向疗法识别的相同蛋白质，"加州大学洛杉矶分校健康乔纳森综合癌症中心肿瘤免疫学和免疫治疗项目联合主任、该研究的高级作者陈悦恩博士说。
"我们假设，针对脑肿瘤的有效免疫疗法必须调动自然存在的免疫细胞，这些细胞可以识别多种目标抗原，共同对抗癌症，"她补充道。
由于脑肿瘤通常被描述为免疫学上的"冷"肿瘤，意味着它们不会自然引发强烈的免疫反应，加州大学洛杉矶分校团队设计了所谓的装甲CAR T细胞，以激活肿瘤环境内的免疫力。这些工程化细胞被设计用于识别胶质母细胞瘤细胞上常见的肿瘤抗原白细胞介素-13受体α2，同时分泌招募和激活人体免疫细胞的免疫刺激蛋白。
研究人员在胶质母细胞瘤的免疫活性小鼠模型中测试了这些"装甲"分子的多种组合。他们使用直接比较来评估每种设计如何影响肿瘤生长、免疫细胞招募和抗肿瘤活性。CAR T细胞在几个原位胶质瘤模型中进行了研究，这意味着肿瘤被放置在大脑中，而不是皮肤下或其他人工位置。其中一些肿瘤经过工程改造，具有不同的抗原表达，以更好地反映人类疾病中观察到的细胞异质性。
在这些比较之后，研究团队确定了一种特别有效的组合，即白细胞介素-12与诱饵抵抗型白细胞介素-18(DR-18)的组合。DR-18被设计为即使在存在自然抑制机制的情况下也能保留免疫刺激活性，这些机制可能会削弱传统白细胞介素-18的作用。
"IL-12和DR-18协同作用激活免疫系统，导致免疫细胞大量涌入携带肿瘤的大脑，"陈博士说。她同时也是加州大学洛杉矶分校微生物学、免疫学和分子遗传学教授，以及加州大学洛杉矶分校Broad干细胞研究中心成员。
"被招募到大脑中的多样化免疫细胞群体有助于攻击肿瘤，包括那些CAR T细胞本身无法直接识别的细胞，"她说。
该治疗证明了消除包含缺乏CAR T细胞识别靶点的癌细胞的肿瘤的能力。这一发现很重要，因为胶质母细胞瘤可以在治疗压力下进化，使没有靶点抗原的肿瘤细胞在治疗后存活并重新建立疾病。通过招募更广泛的免疫系统，细胞因子装甲方法似乎将抗肿瘤反应扩展到了CAR T细胞可以直接识别的细胞子集之外。
然而，基于细胞因子的免疫疗法的效力带来了明确的安全担忧。特别是白细胞介素-12，如果免疫激活过强或过于广泛，可能会引发危险的炎症。为了解决这个问题，加州大学洛杉矶分校的研究人员探索了在减少毒性的同时保持抗肿瘤有效性的方法。
他们发现，添加第二种靶向血管内皮生长因子的工程CAR T方法有助于减少治疗相关的毒性，同时在小鼠中保持强大的肿瘤控制。这种策略似乎可以对抗与胶质母细胞瘤相关的部分异常血管环境，并改善安全性和有效性的平衡。
"在开发新疗法时，我们总是必须平衡安全性和有效性的考虑，"陈博士说。
"像IL-12和DR-18这样的强效细胞因子具有潜在毒性，这就是为什么我们进行了深入研究以了解毒性的性质和严重程度，并设计方法来应对安全问题，同时保持抗肿瘤活性，"她补充道。
这些发现表明，细胞因子装甲CAR T细胞可能为治疗复发性高级别胶质瘤提供一条途径，在这种情况下，现有的治疗选择仍然有限。这项工作仍处于临床前阶段，小鼠模型中的结果并不能保证对患者有益。尽管如此，该研究提供了证据，表明CAR T细胞疗法不仅可以直接攻击抗原阳性胶质母细胞瘤细胞，还可以调动更广泛的免疫活性来对抗原本会逃逸的抗原阴性肿瘤细胞。
"我们对细胞因子装甲CAR T细胞能够杀死不仅表达IL-13Rα2的肿瘤细胞，还包括CAR T细胞无法直接识别的肿瘤细胞的能力感到非常鼓舞，"陈博士说。
"我们很高兴已经开发出一种临床方案，使我们能够将这种疗法带入临床，同时提供详细的毒性管理计划以确保患者安全，"陈博士总结道。
研究人员正在完成支持临床转化所需的临床前研究，并正在筹集资金，以启动针对复发性高级别胶质瘤患者的1期临床试验。
【全文结束】