小血管疾病是一种随着年龄增长而发生的血管功能障碍，会导致心血管疾病、痴呆和中风的发生。鉴于小血管疾病对大脑功能和血脑屏障产生的深远影响，本文将主要关注被称为脑小血管疾病的小血管疾病脑部表现。
脑小血管疾病导致了全球约50%的痴呆病例，包括阿尔茨海默病、帕金森病和其他常见神经退行性疾病。[1][2]
脑和血管现象
脑小血管疾病对认知功能的影响可以通过医学影像评分系统来预测，该系统直接观察相关现象。[3]导致认知能力下降的小血管疾病相关现象包括：
- 白质高信号 - 在MRI扫描中呈现亮白色的白质病变区域。白质高信号的发展可能受高血压(即血压升高)的累积影响[4]，并导致认知能力下降和痴呆。[5]
- 脑微出血 - 当血液从小血管附近受损处渗出(称为出血)时，血液废物产物(主要是含铁血黄素)的小沉积物。年龄和高血压促进脑微出血的形成。[6]
- 腔隙 (源自拉丁语"小湖泊") - MRI扫描中显示的空洞区域，是由于慢性缺血(血流不足)导致组织死亡的结果，通常发生在慢性脑微出血之后。腔隙负担增加与老年人认知能力下降和步态障碍相关。
- 扩大的血管周围间隙 - 间质液积聚，无法与流经邻近血管的新鲜血清进行交换。扩大的血管周围间隙会损害类淋巴系统的废物清除功能，增加脑内毒素(如淀粉样蛋白β)的浓度，促进阿尔茨海默病的发展。[7]
- 脑萎缩 - 当大脑因长期营养和生长因子缺乏以及废物积累而必须减少支持的神经元和神经元连接数量时，发生的组织质量损失。脑萎缩可在认知障碍发展前的中年时期测量到，且与瘦体质指数的成年人相比，在肥胖成年人中更为明显。[8]
预防概览
多种生活方式行为和风险因素可能影响脑小血管疾病或相关病理的发展，包括：
- 有氧运动通过增加脑源性神经营养因子(BDNF)的产生，降低了痴呆和认知障碍的风险，BDNF促进神经可塑性并保持突触密度。运动还减少了腔隙、白质高信号和其他小血管疾病标志物的负担。[9]
- omega-3多不饱和脂肪酸血浆水平低与经历过缺血性中风的患者中更严重的小血管疾病相关。[10]
- 血清维生素D浓度最高的参与者，其白质高信号、扩大的血管周围间隙和小血管疾病的总体负担更少。[11]
- 内脏腹部脂肪较多与无症状性脑血管疾病病史的参与者的脑小血管疾病标志物增加独立相关。[12]
- 高血压患者的小血管疾病负担更大，认知障碍风险更高，尤其是当出现进行性白质高信号时。[13]
小血管构成血脑屏障的一半
血脑屏障将中枢神经系统(CNS)与外周循环系统分隔开来，严格控制进入或离开大脑的物质；这一功能(控制进入或离开大脑的物质)依赖于血脑屏障处小血管的完整性。血脑屏障的血管部分由小血管内皮细胞和周细胞组成，周细胞是控制血管扩张和收缩的多功能细胞。[14] 这两种细胞虽然遍布全身，但在血脑屏障处具有特殊特征。
内皮细胞通过紧密连接蛋白相互连接，这些蛋白的形状可以因身体不同组织的需求而改变。在负责过滤废物的组织中，如肾脏和肝脏，松散的紧密连接允许增加旁细胞运输。这种营养和废物交换模式发生在血液中的物质通过血管壁渗出，而不是通过具有高度选择性的膜转运蛋白进行细胞内运输。血脑屏障处连接内皮细胞的紧密连接比肝脏的连接紧密得多，其结构更类似于上皮组织(如皮肤)，这严重限制了旁细胞运输。[15]
内皮细胞与周细胞的比例也在身体的小血管中有所不同，中枢神经系统(CNS)的微血管具有最高比例的周细胞。与形成比大脑更通透屏障的肺部小血管(内皮细胞与周细胞比例为10:1)，以及屏障能力很小的骨骼肌(内皮细胞与周细胞比例为100:1)相比，大脑的小血管形成了最具限制性的屏障，内皮细胞与周细胞比例约为1:1。[16]
这些周细胞通过控制血管扩张、为内皮细胞提供营养支持(如促进内皮细胞增殖和分化)，以及分泌连接小血管与星形胶质细胞的细胞外基质成分来增强小血管完整性。[17] 这些星形细胞构成了血脑屏障的中枢神经系统部分，连接血管和神经元之间的距离，同时有选择地决定哪些物质与神经元接触。由内皮细胞、周细胞和星形胶质细胞形成的多细胞结构包含许多连接膜，被称为神经血管单元。这些结构服务于神经元的营养和废物交换，同时提供多个调控点以防止神经元损伤。[14]
内皮功能障碍损害血脑屏障
内皮功能障碍损害神经血管单元的完整性，增加大脑中毒素和病原体的浓度，加速大脑衰老。[18]
内皮细胞遍布全身血管，需要大量能量来有效调节血管张力。内皮功能障碍可由高血糖和氧化应激引起，这会随着时间推移减少内皮祖细胞数量，使小血管疾病恶化。功能异常的上皮细胞促进血管硬化、炎症和过度凝血，导致心血管和神经退行性疾病进展。[19]
内皮功能障碍的潜在机制尚未完全阐明；然而，炎症作为血管通透性的关键调节因子，是主要贡献因素。老年人中常见的微量营养素缺乏会导致慢性炎症。例如，高浓度的血清同型半胱氨酸，这是正常细胞代谢的副产品，在高浓度时对内皮细胞有毒，可由维生素B12缺乏引起，这在老年人中是一个常见问题。[20] 高同型半胱氨酸血症在小血管疾病患者中很常见[3]，并且随着小血管疾病恶化而加重。
内皮功能障碍随年龄增长而增加，并导致炎症性衰老，这是一个以细胞衰老改变、免疫衰老、线粒体功能障碍、自噬缺陷、代谢性炎症和肠道微生物群失调为特征的组织退化过程。[21] 血脑屏障处的慢性炎症和组织损伤增加了自身免疫和神经退行性疾病的风险，因为免疫细胞遇到损伤相关分子模式，并可能对受损中枢神经系统组织释放的自身抗原产生抗体。[3]
血脑屏障渗漏是小血管疾病的后果
小血管疾病的许多可观察到的脑部现象，如白质高信号和腔隙性中风，可以预测
<a href=" target="_blank"> "早期认知功能障碍的老年人无论淀粉样蛋白或tau蛋白沉积情况如何，均显示海马体血脑屏障渗漏，这证明了血管标志物在痴呆早期诊断中的重要性。10.1016/j.jalz.2018.07.222" <a href=" target="_blank" class="bctt-ctt-btn"> 点击推文渗漏的血脑屏障减少灌注并损害认知
血脑屏障的慢性高通透性导致适应，如血管厚度增加和紊乱，这会减少灌注，即血液从心血管循环进入组织，输送营养物质并稀释废物的过程。[25] 低灌注，小血管疾病的定义特征，使组织缺氧，导致线粒体功能障碍和增加氧化应激。[26] 与没有小血管疾病的老年人相比，患有明显脑小血管疾病的患者在白质和灰质中有更大体积的区域显示轻微的血脑屏障渗漏和灌注减少以及脑血容量降低。[27]
低灌注启动了一个营养缺乏、代谢压力、炎症和废物积累的恶性循环，这是认知障碍的核心。虽然阿尔茨海默病等痴呆症通常基于淀粉样蛋白β斑块和磷酸化tau缠结的视觉表现来诊断，但血脑屏障渗漏和血管功能障碍往往先于淀粉样蛋白和tau沉积的出现。早期认知功能障碍的老年人无论淀粉样蛋白或tau蛋白沉积情况如何，均显示海马体血脑屏障渗漏，这证明了血管标志物在痴呆早期诊断中的重要性。[1] 通过缓解与小血管疾病相关的内皮功能障碍和低灌注来干预痴呆，可能比专注于清除淀粉样蛋白β更有效，而早期痴呆研究正是这样做的。[28]
类淋巴功能障碍损害废物处理
类淋巴功能障碍是小血管疾病的特征，会导致脑损伤并表现为血管周围间隙扩大。
类淋巴系统以非血管方式循环脑内间质液，意味着不需要血液或淋巴管进行液体运动。间质液与从附近血管灌注的新鲜血浆进行交换。这种高度控制的液体运动系统负责在睡眠、受伤和疾病期间的废物处理，因为与其他器官不同，大脑没有传统的淋巴结构。[29] 类淋巴功能障碍扰乱大脑的正常压力并损害废物处理，导致神经退行性疾病。[30]
使用基于钆的MRI染料，研究人员可以测量血脑屏障处血管周围间隙的液体交换速率。估计的类淋巴清除率与脑小血管疾病呈反比关系，这意味着随着小血管疾病标志物负担的增加，类淋巴系统循环液体的能力下降。血脑屏障处液体交换受损会增加扩大的血管周围间隙的发生率，其中停滞的间质液积累损伤大脑的毒素。[3]
扩大的血管周围间隙
扩大的血管周围间隙是神经退行性疾病的特征，与小血管疾病的其他标志物(如白质高信号)以及其他脑部疾病迹象(如慢性炎症和血管周围间隙是形成于包括大脑在内的多个器官中血管周围的充满液体的空间，参与正常的营养和废物交换。这些空间充满由于血管通透性增加而渗入该空间的间质液。血管周围间隙在人体中很常见，可能具有免疫学功能，因为血管通透性增加促进了白细胞从血液进入组织的运动，称为血细胞渗出。[31] 扩大的血管周围间隙在健康成年人中少量常见；然而，大脑中扩大的血管周围间隙发生率增加与衰老[32]、抑郁症[33]、认知能力下降和糖尿病[34]相关。
由于血管周围间隙扩大，血脑屏障处的液体交换效率降低，导致淀粉样蛋白β等错误折叠蛋白的积累，这促进了阿尔茨海默病病理[3]，以及促进帕金森病病理的α-突触核蛋白[35]。当睡眠期间液体交换中断时，毒素积累最为严重，这是大脑清除正常代谢和有害环境暴露期间积累的毒素的时间。睡眠期间，脑内液体体积增加以稀释废物，并将脑脊液与血液中的血浆交换。[3] 扩大的血管周围间隙和睡眠不良在阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病患者中都很常见。增加睡眠持续时间的干预措施(如短时间日间小睡)和提高睡眠质量(如轻度运动)已被证明在缓解阿尔茨海默病症状方面有效。[36]
脑部更深层的损伤
随着时间的推移，缺氧、营养和生长因子输送减少、毒素和功能障碍蛋白积累以及慢性炎症导致大脑长期结构变化，可通过医学成像观察到，包括白质高信号、闭塞血管、脑微出血、腔隙、扩大的血管周围间隙和脑萎缩——小血管疾病的定义性脑部特征。
白质高信号
中枢神经系统(CNS)中的组织被表征为灰质(大脑、脑干和小脑中神经元体集中的区域)或白质(形成神经元之间连接的轴突纤维束)。与灰质相比，白质在组织样本中呈现白色，这是由于脂质浓度增加，这些脂质形成围绕轴突纤维的绝缘髓鞘。灰质集中在大脑皮层(脑组织最外层)，白质位于该层下方，更深的大脑中。白质血管化程度高，由于其深层位置而容易发生缺血(即血流减少)。
白质高信号是在白质中发现的病变，在磁共振成像(MRI)扫描中呈现亮白色，因为该区域轴突和血管的密度降低。通常，这种细胞密度降低是缺氧和细胞死亡的结果。血管源性的白质高信号也称为白质疏松症。[37]
利用扩散张量成像(一种测量白质中水运动的高级MRI技术)[38]的研究已经检测到白质功能障碍，该功能障碍先于白质高信号的视觉出现，表明白质高信号是涉及长期小血管疾病的病理过程的最终阶段。[5] 白质高信号随年龄、高血压[5]和肥胖[39]而增加，并与抑郁症[40]、认知障碍和身体残疾相关。[5] 白质高信号与疾病之间的关联遵循阶梯式模式，意味着可见的病变越多，功能障碍的风险越大。当病变融合，更大的连续白质区域死亡，破坏不同灰质神经元枢纽之间的通信时，这种关系尤为强烈。[5]
对神经退行性疾病功能障碍的贡献
神经退行性疾病包括数百种不同的疾病，根据脑部病变位置(如大脑皮层、基底神经节、脑干和小脑，以及脊髓)呈现特定的症状集。大脑皮层的退化导致痴呆和阿尔茨海默病。位于基底神经节的病变导致帕金森病等运动障碍。小血管疾病导致大脑低灌注和缺氧，引起蛋白质错误折叠以及随后的内皮功能障碍、血脑屏障破裂和炎症。
阿尔茨海默病
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阿尔茨海默病是一种表现为大脑中错误折叠的淀粉样蛋白β和磷酸化tau蛋白斑块的痴呆类型。虽然阿尔茨海默病的早期研究将这些蛋白质归因于疾病的原因，但最近的研究表明错误折叠的蛋白质是在代谢疾病、小血管疾病和慢性炎症之后积累的。[41] 旨在去除错误折叠蛋白质的疗法在降低阿尔茨海默病严重程度方面基本上不成功，揭示了需要上游于蛋白质错误折叠的疗法。[41]新研究表明，小血管疾病负担对痴呆患者认知的影响大于淀粉样蛋白β和tau蛋白负担，这表明科学家和临床医生研究和诊断阿尔茨海默病的方式正在转变。[1]
- 小血管疾病常见问题解答
问：脑小血管疾病的总体患病率是多少？
答：脑小血管疾病的患病率随年龄增长而增加，影响约5%的50岁及以上人群，近100%的90岁以上人群，并导致约25%的中风。[47]
问：临床医生如何追踪或诊断小血管疾病和/或血脑屏障通透性？
答：目前尚无用于测量血脑屏障通透性的临床批准方法。然而，研究方法存在，使用标准15分钟MRI注射钆示踪剂，有助于可视化血脑屏障渗漏的严重程度。随着年龄增长，海马体、内侧颞叶和尾状核是血脑屏障功能障碍集中的特定脑区，这表现为钆示踪剂渗入更深的脑组织。
南加州大学的研究人员目前正在调查其他跟踪脑小血管疾病的方法，侵入性程度不同。例如，可溶性血小板衍生生长因子-β受体是从受损周细胞释放的蛋白质，可以通过标准血液检查从血浆中测量。其他技术依赖于脑脊液分析。希望这些和其他研究方法能够获得批准，用于临床实践，以在疾病过程中早期诊断痴呆。
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问：哪些运动活动最适合降低脑小血管疾病风险？
答：改善心血管健康，特别是旨在更好地管理血压和减少导致白质高信号产生的病理过程，可能是特别高杠杆的预防活动。在一项针对没有认知障碍的中年和老年人的研究中，高血压与加速大脑衰老呈剂量依赖性关系。收缩压或舒张压每升高10 mmHg，估计大脑年龄增加约65天。对于携带载脂蛋白E4等位基因(增加阿尔茨海默病风险的遗传变异)的人，高血压风险可能更高，因为它增加了大脑中淀粉样蛋白β的沉积。[48]
在另一项支持高血压在小血管疾病和痴呆中作用的研究中，中年血压升高增加了大脑中白质高信号的负担。[4] 将收缩压维持在低于120 mmHg可能是降低脑小血管疾病和痴呆风险的最佳选择。特别是有氧运动有助于维持健康血压。例如，一项研究表明，完成12周运动计划的男性，每周一至三天进行40至60分钟的步行或慢跑，收缩压降低了15 mmHg，舒张压降低了10 mmHg。
问：哪些食物或营养素可能有助于降低脑小血管疾病风险？
答：海洋omega-3脂肪酸二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)对大脑健康有深远影响。大脑在其细胞膜中积累的DHA比身体其他器官都多。为此，它使用一种称为Mfsd2a的转运蛋白。由于DHA具有长而不规则的形状，它增加了膜的流动性，同时也限制了跨膜运输。[49]
这些特性使DHA非常适合血脑屏障的需求。说明omega-3 DHA在维持血脑屏障健康方面的功能重要性，阻断DHA的转运已在实验室中作为暂时渗透化血脑屏障以实现特殊目的(例如增强化疗药物的脑部递送)的药物作用进行研究。[50]
EPA和DHA的常见膳食来源包括海鲜和鱼类(鲑鱼、鲭鱼、凤尾鱼、沙丁鱼和鲱鱼是特别丰富的来源)，但也可以在微藻中找到。鱼类和海鲜提供长链形式的omega-3，与植物来源的omega-3在体内被不同地利用。在此处了解omega-3 DHA在血脑屏障中的特殊作用。
多酚，一类在浆果和绿茶等食物中发现的生物活性植物化合物，也被证明可以改善内皮功能。[51] 在一项涉及具有白质高信号的参与者的研究中，含有苹果和苹果多酚、柠檬香蜂草、姜、胆碱和维生素B6的补充剂减少了氧化应激标志物，并减少了头晕和残疾。
最小化盐和糖摄入的饮食能够降低小血管疾病风险。在经历过中风的个体中，最小化盐摄入的饮食史对小血管疾病标志物具有保护作用。[52] 在另一项经历过中风的个体研究中，当前低高血糖食物摄入与小血管疾病负担减少相关。[53]
问：肠道微生物群如何促进小血管疾病？
在没有痴呆或中风病史的参与者中，以拟杆菌属为主导的肠型(即微生物群中占主导地位的细菌类型的广泛分类)与更多的脑小血管疾病迹象、认知能力下降和行为及心理症状相关。[54] 在另一项研究中，耗尽加强先前的研究表明，富含动物脂肪和蛋白质的西方饮食模式使肠道微生物群转向拟杆菌肠型，而高纤维植物性食物饮食则使微生物群转向以普雷沃氏菌属为主导的肠型。[56] 在帕金森病患者中，以拟杆菌为主导的肠型与屏障强化粪便短链脂肪酸(如丁酸盐)浓度降低以及粪便钙卫蛋白浓度增加(肠道炎症标志物)和闭合蛋白(紧密连接蛋白和肠道屏障功能障碍标志物)相关。[57]
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