摘要：研究人员揭示了一个关键的细胞转换过程，该过程决定了阿尔茨海默病的病理是否会引发临床痴呆。该研究分析了老年人的脑组织，包括认知健康的百岁老人，以绘制大脑常驻免疫细胞——小胶质细胞如何响应病理蛋白而改变其行为状态。
研究结果表明，认知韧性是一种由特定小胶质细胞程序驱动的主动细胞机制，能够将β-淀粉样蛋白和tau蛋白的积累与神经退行性病变解耦，为在明确的认知转折点之前阻止疾病进展提供了高优先级的治疗途径。
关键事实
病理学悖论：阿尔茨海默病影响全球超过5500万人，但经典β-淀粉样蛋白斑块和tau蛋白缠结的存在并不自动保证痴呆诊断。一些人在生物标志物负担沉重的情况下仍保持完美的认知健康，这表明存在一种主动的细胞韧性机制。
绘制六个不同的组织区域：研究人员利用高分辨率空间转录组学和单细胞测序技术分析人类捐赠组织，成功识别出六个不同的组织区域，这些区域表征了阿尔茨海默病进展的空间和时间阶段。
从炎症到抗原呈递的转换：研究者揭示了小胶质细胞状态编程中一个深刻的转变：
- 早期阶段：小胶质细胞采用一种高度局部化的炎症状态，紧密地与β-淀粉样蛋白斑块结合。
- 晚期阶段：细胞转变为一种抗原呈递免疫状态，这种状态伴随着破坏性tau蛋白病理和活跃的神经退行性病变出现。
两种不同的韧性途径：数据显示大脑可以通过两种独立的、依赖于年龄的生物学途径主动抵抗临床衰退：
- 八十岁通道：80多岁积累大量斑块负担但未发展为痴呆的个体表现出早期小胶质细胞反应，但成功阻止了向晚期退化性免疫状态的转变。
- 百岁通道：认知健康的100岁以上个体激活了晚期小胶质细胞程序，但这种反应完全与tau蛋白积累和有害的神经退行性效应解耦。
针对转折点：主要作者Bart De Strooper教授和Mark Fiers教授强调，未来的治疗干预必须针对这些特定的小胶质细胞转变，特别是TREM2等通路，以在炎症状态跨越阈值进入tau蛋白驱动的认知衰退之前保持早期有益反应。
来源：佛兰德斯生物技术研究所
佛兰德斯生物技术研究所、比利时鲁汶大学、英国痴呆症研究所和Muna Therapeutics的研究人员，由欧洲研究委员会等资助，发现了一个关键的生物转换过程，可能决定阿尔茨海默病病理是否会导致痴呆。
研究脑组织从有和没有认知衰退的老年人，以及认知健康的百岁老人，研究团队确定了与疾病进展和韧性相关的不同细胞程序和免疫细胞状态。
他们发表在《自然医学》上的研究结果表明，小胶质细胞——大脑的常驻免疫细胞——的变化可能是未来阿尔茨海默病治疗的重要目标。
"这是一段令人兴奋的旅程，有许多合作伙伴参与。这项完全基于人类捐赠组织的研究，提供了对阿尔茨海默病进展到痴呆过程中一种韧性机制的见解，"VIB-鲁汶大学神经科学研究中心的Bart De Strooper教授（欧洲研究委员会资助获得者，研究的共同资深作者之一）表示。
阿尔茨海默病影响全球超过5500万人，其特征是大脑中β-淀粉样蛋白斑块和tau蛋白缠结的积累。然而，这些标志物与痴呆之间的关系并不直接：一些人即使有斑块和缠结仍保持认知健康。科学家越来越相信答案在于不同脑细胞如何响应这些蛋白。
其中最重要的角色是小胶质细胞，即大脑的免疫细胞，它们的活动随着疾病进展而发生显著变化。理解这些细胞反应可能揭示为什么有些人对阿尔茨海默病具有韧性，并帮助确定新的治疗靶点。
这项新研究揭示，尽管存在阿尔茨海默病病理，但仍保持认知健康的个体是通过不同的生物机制实现的。通过比较有和没有痴呆的人的大脑，以及认知健康的百岁老人(100岁以上的人)的大脑，研究人员确定了与阿尔茨海默病韧性相关的独特小胶质细胞反应，为大脑如何抵抗该疾病的影响提供了新的见解。
"更好地理解大脑如何抵抗疾病将为预防神经退行性病变和痴呆提供新的治疗途径，"研究的共同资深作者、VIB-鲁汶大学的Mark Fiers教授补充道。
绘制阿尔茨海默病中的关键转换
为了研究这种韧性，研究团队结合了可以在单细胞水平分析组织的技术(空间转录组学和单细胞测序)，并识别出六个不同的组织区域，代表阿尔茨海默病进展的不同阶段。在主要与β-淀粉样蛋白斑块相关的区域和与tau蛋白病理及神经退行性病变相关的区域之间，出现了一个关键的转折点。
这一转变伴随着小胶质细胞的显著变化。在疾病早期过程，这些细胞采用了一种与淀粉样斑块相关的炎症状态。随后，它们转变为一种不同的抗原呈递状态，这种状态随着tau蛋白病理的出现而显现。研究结果表明，这种细胞转变可能是决定阿尔茨海默病病理是否向痴呆发展的关键步骤。
两种不同的韧性途径
研究还揭示，阿尔茨海默病的韧性可以通过不同的生物机制产生。积累淀粉样蛋白斑块但未患痴呆的八十岁老人表现出早期小胶质细胞反应，但未转变为与疾病进展相关的后期免疫状态。
百岁老人则显示出不同的模式。尽管他们激活了后期小胶质细胞程序，但这种反应在很大程度上独立于tau蛋白积累。换句话说，在某些个体中与神经退行性病变相关的细胞状态在其他人中似乎与有害效应解耦。这些发现表明，韧性不仅仅是病理的缺失，而是大脑改变其对病理反应能力的结果。
这些见解可能有助于指导更精确疗法的开发。旨在保持有益的早期小胶质细胞反应以及参与小胶质细胞状态转换的分子可能成为有价值的治疗靶点。此外，在大脑达到炎症反应与tau蛋白病理和认知衰退相关的转折点之前应用干预措施可能最为有效。
"这些发现为靶向小胶质细胞状态——特别是TREM2等通路——并延长韧性打开了新的机会，而不仅仅是专注于斑块清除。我们很兴奋继续这段旅程，了解小胶质细胞转换的因果作用，从而确定延迟或预防疾病进展的新型治疗方法，"Muna Therapeutics首席科学官Niels Plath总结道。
关键问题解答：
问：为什么有些人从阿尔茨海默病发展为严重痴呆，而其他人即使有完全相同的脑部斑块仍保持思维敏锐？
答：这取决于他们大脑免疫细胞对疾病的反应。发表在《自然医学》上的一项突破性研究表明，具有韧性的个体拥有独特的小胶质细胞程序，这些程序要么阻止转变为危险的免疫状态，要么完全将这些状态与破坏性的tau蛋白缠结解耦。
问：大脑抵抗痴呆的两种不同生物途径是什么？
答：具有韧性的八十岁老人(80多岁的人)触发了针对斑块的早期炎症免疫反应，但成功阻止了他们的小胶质细胞转变为次级破坏性状态。与此同时，健康的百岁老人(100岁以上的人)实际上激活了后期状态，但将其与有害的tau蛋白积累和脑组织损伤完全分离。
问：这一细胞发现将如何改变制药公司开发未来阿尔茨海默病药物的方式？
答：它将重点从简单清除斑块转移到主动管理细胞状态。未来的疗法将不再只是清除蛋白质堆积，而是专注于TREM2等分子，以保持小胶质细胞处于有益的早期状态，并阻止免疫系统跨越神经退行性病变的关键转折点。
编辑说明：
- 本文由Neuroscience News编辑编辑。
- 审查了完整的研究论文。
- 我们的工作人员增加了额外的背景信息。
关于这项阿尔茨海默病研究的新闻
作者：Gunnar De Winter
来源：佛兰德斯生物技术研究所
联系人：Gunnar De Winter – 佛兰德斯生物技术研究所
图像：图片归Neuroscience News所有
原始研究：开放获取。
"人类小胶质细胞在Aβ-tau拐点的转换与痴呆和韧性的不同途径相关"，Ashley Lu, Wei-Ting Chen, Maria Dalby, Diego Sainz Garcia, Marisa Vanheusden, Luuk E. de Vries, Veerle van Lieshout, Araks Martirosyan, Katleen Craessaerts, Sebastiaan Moonen, Magdalena Zielonka, Iordana Chrysidou, Anke Misbaer, Leen Wolfs, Benjamin Pavie, Dick Swaab, Dietmar Rudolf Thal, Inge Huitinga, Annemieke Rozemuller, Susan Karijn Rohde, Marc Hulsman, Henne Holstege, Rita Balice-Gordon, Niels Plath, Mark Fiers & Bart De Strooper. 《自然医学》
DOI:10.1038/s41591-026-04393-8
摘要
阿尔茨海默病(AD)并非病理的不可避免结果，而是一个动态过程，由脑细胞对β-淀粉样蛋白(Aβ)和tau蛋白的反应所塑造。
为了理清这些反应，我们结合了空间转录组学和单核RNA测序技术，分析了80多岁有或无痴呆生活的人以及认知完整的百岁老人(具有相当的Aβ积累)的上额叶皮层。
我们确定了六个不同的组织区域，代表阿尔茨海默病的空间病理连续体，其中关键拐点标志着从与Aβ相关的炎症变化到与tau蛋白相关的细胞程序的转变。
这一转变伴随着小胶质细胞状态的变化，从早期的炎症表型转变为晚期的抗原呈递表型，称为早期和晚期斑块诱导基因(PIG)程序。具有韧性的个体显示出不同的病理模式：无痴呆的八十岁老人缺乏晚期PIG，而百岁老人显示出晚期PIG激活，但与tau蛋白积累解耦。
总之，这些发现强调了人类老化中与韧性相关的不同机制，并将小胶质细胞状态转换定位在Aβ-tau界面，作为具有潜在治疗相关性的韧性候选点。
【全文结束】