由Wellcome Sanger研究所、贝勒医学院及其合作者进行的研究表明，人类在老年时观察到的血液变化在老年小鼠中并未出现。这项发表在《自然》杂志上的研究提出了关于衰老和实验室中使用的干细胞研究模型的重要问题，并更好地理解了影响组织衰老的各种因素。
所有细胞在生命过程中都会积累遗传变化，称为体细胞突变。在人类中，这些体细胞突变会导致70岁以后血液发生显著变化。年轻个体拥有高达20万个产生血液的干细胞，而在老年人中，超过一半的血液生产来自一组数量大幅减少的干细胞克隆，这些克隆在个体的一生中不断扩展。老年人中的这些干细胞克隆可能会发展成癌症并驱动其他疾病的发生。有一种理论认为，它们甚至可能是人类衰老特征的基础，并解释了为什么我们的组织随着年龄增长而变得不那么有韧性。
为了探究这一点，Sanger研究所的研究人员及其合作者研究了小鼠血液干细胞如何发育、产生血液并在其生命周期中发生变化。通过对1,305个来自年轻和老年小鼠的血液干细胞进行全基因组测序，他们能够识别每个细胞中存在的所有突变。这些数据被用来重建“家族树”，从而对干细胞形成和生命过程中的演化获得前所未有的见解。
研究人员观察到，小鼠在整个生命过程中保持了多样化的血液干细胞，没有像长寿的人类那样出现少数主导克隆的现象。这可能有助于解释为什么与年龄相关的血液疾病在老年小鼠中较为罕见。通常情况下，小鼠积累突变的速度比人类快20倍，有人假设这可能与其寿命较短有关。然而，研究团队发现，在小鼠血液中，突变积累的速度远低于预期——仅比人类高3倍。这表明，无论是在人类还是小鼠中，血液干细胞都具有特殊的保护机制，防止突变积累。
此外，研究人员发现，虽然人类依赖于2万至20万个干细胞来生产血液，但小鼠也有一个令人惊讶的大数目——约7万个血液干细胞——尽管它们的身体尺寸更小，寿命也更短。这引发了关于为什么这么小的动物需要如此多的干细胞以及这是否是一种进化适应，使它们能够迅速应对环境挑战的问题。
在人类中，关键突变往往可以在老年人中检测到，这些突变促使血液干细胞扩增成克隆。研究团队发现，这些相同的突变也在小鼠中观察到，但水平极低，这意味着它们很少达到足以在老年小鼠中引起问题的程度，与人类不同。
在人类中，健康的血液干细胞每年可能分裂一次或两次，一生大约分裂100次。研究团队显示，在小鼠中，健康的血液干细胞每六周分裂一次，这使得它们在其较短的生命过程中无法进行那么多的总细胞分裂。研究结果表明，除了突变损伤外，干细胞数量和细胞分裂速率也是影响生物体生命周期内衰老模式的关键因素。
由于小鼠和人类的血液干细胞行为和演化不同，这表明在小鼠中观察到的现象不能简单地应用于人类。这对未来研究人员如何使用小鼠作为实验室模型具有重要意义，并为我们在使用小鼠细胞进行干细胞生物学或衰老研究时如何解释研究结果提供了一个新的框架。
“细胞扩增是老化人体组织的一个普遍特征。它既出现在健康器官中，也出现在患病器官中。就像达尔文选择一样，一些细胞在生命的竞争中胜出并扩增。”该研究的第一作者、Wellcome Sanger研究所的访问研究员兼贝勒医学院MD-PhD学生Chiraag Kapadia说。
“我们知道，在人类中，一生中不同的压力源和伤害暴露可能塑造了观察到的衰老模式。通过这项研究，我们现在更好地理解了环境暴露如何通过干细胞适应性塑造衰老模式。这些知识将为未来的干细胞研究和衰老研究提供信息。”该研究的共同资深作者、贝勒医学院分子与细胞生物学教授兼系主任Margaret Goodell说。
“这项工作让我们更全面地了解了决定组织在生物体生命周期内衰老的因素。一些生物学过程，如DNA突变在细胞中的积累速率，被认为与动物的时间相关。血液干细胞对此有进化保护，只有在较长的生命周期中才会出现与年龄相关的改变。这一理解为探索如何优化衰老过程开辟了新的途径。”Wellcome Sanger研究所和剑桥大学的组长Jyoti Nangalia博士说。
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