丹尼斯·卡斯珀的耐心终于得到了回报。多年来，他和同事们为理解构成人体微生物组的微生物群落所做的工作，在科学界之外几乎无人问津。但大约二十年前，情况发生了变化——他的研究开始揭示肠道细菌与人类健康之间广泛的联系。
短短几年内，微生物组便无处不在。随着益生菌及相关产品消费市场的增长，针对微生物组的治疗性投资也蓬勃发展。2010年后的十年间，涌现出200多家公司，获得了数十亿美元的风险投资，致力于开发基于肠道菌群的药物、诊断测试和个性化疗法。
这种热情可以理解——科学确实令人兴奋——但它超出了研究实际证实的内容。大多数临床试验未能取得成果，该领域的投资也急剧萎缩。
“这个领域变得疯狂，数百家公司都在生产益生菌，”卡斯珀说，他是哈佛医学院威廉·埃勒里·钱宁医学教授、布莱根妇女医院免疫学教授。“但根据我们小组和其他人的研究，我们曾提出益生菌方法可能行不通，不幸的是，确实如此。”
为什么？卡斯珀说：“嗯，微生物组很复杂。我的意思是，它真的非常非常复杂。”他补充道，人体内寄居着如此多的微生物，每种微生物都有数千个可能影响健康的基因，“情况实际上比理解人类基因组还要复杂。”
真正奏效的是卡斯珀一直倡导和实践的那种审慎、机制性的研究。越来越多的研究现在表明，微生物组的医学意义可能比想象中更广泛——不仅影响胃肠道疾病，还涉及免疫系统、新陈代谢，甚至大脑。进展的取得并非来自快速推进，而是来自谨慎前行。
“微生物组基本上是人体的一个未被发现的器官，”卡斯珀说。“研究它很困难，但我们必须理解它。”
专注于微生物
在卡斯珀在哈佛医学院长达半个世纪的职业生涯中，他目睹了细菌从需要清除的“病菌”转变为可能装在胶囊里的潜在疗法和预防策略。
20世纪60年代末，卡斯珀从医学院毕业时，和许多同时代人一样，首先感兴趣的是这些细菌如何导致感染和其他问题。“我最初是从疾病的角度来看待微生物组的，”他说。但在随后的几十年里，卡斯珀和其他科学家揭示了微生物组远不止于此：它是人类生物学的基本组成部分，塑造着我们健康的几乎每个方面。
丹尼斯·卡斯珀
照片：Rick Groleau
虽然一个人体可能寄居着数百种不同类型的细菌，但许多研究微生物组的科学家会逐一细致地研究物种。
卡斯珀就是这样的科学家之一。他职业生涯的大部分时间都专注于一种叫做脆弱拟杆菌的细菌。这种香肠状、厌氧的细菌通常栖息在肠道中，但卡斯珀在职业生涯早期发现，当这种微生物污染了身体其他无菌部位时，会引起严重的感染。为了更深入地了解这种细菌的生物学特性，他在实验室中培养它，发现它产生的糖分子——称为荚膜多糖——可以既帮助它引起疾病，也能预防疾病。
到21世纪初，新技术的出现改变了卡斯珀可以探索的问题。DNA测序技术的进步意味着科学家可以直接从人类粪便或唾液样本中提取DNA，并一次性分析整个微生物群落的遗传物质。他们可以同时识别数千个物种，并找出它们可能对宿主身体产生的影响。与此同时，化学的进步为卡斯珀这样的科学家提供了新的工具，来分离和表征细菌产生的复杂分子。
当卡斯珀研究脆弱拟杆菌的遗传学及其产生的糖分子的化学性质时，他发现其中一些分子可以像免疫系统的“老师”一样，帮助它在炎症和耐受性之间找到正确的平衡。这个过程可以影响免疫细胞如何发育，以及一个人患某些疾病的风险。
这一发现于2005年发表，引发了思维上的重大转变，并提出了重要的新问题：肠道微生物组的紊乱是否会导致自身免疫性或炎症性疾病，如炎症性肠病、过敏或多发性硬化症？
“以前认为免疫系统只受遗传影响，”卡斯珀说。“但事实上，免疫系统的许多参数都依赖微生物组来发育。如果没有微生物组，我们实际上就是免疫缺陷的。”
解码分子
虽然DNA测序带来了重要的新见解，但它也揭示了微生物组有多么复杂。除了人类体内可能存在的微生物种类繁多之外，测序还显示个体之间微生物组组成存在巨大差异。
斯隆·德夫林
“你和我肠道中可能拥有不同类型的拟杆菌，即使我们都住在波士顿，而且可能饮食相似，”斯隆·德夫林说，她是哈佛医学院布拉瓦特尼克研究所生物化学与分子药理学副教授。“这对科学家来说一直是个难题。所以测序只是一个起点，而不是理解微生物组的全部。”
德夫林在2010年代开始了她的研究生涯，正值测序技术爆发之后。那时，已经有大量研究将微生物组组成与不同疾病和健康结果联系起来。证据令人信服，但并非因果关系。作为一名化学家，她看到了一个机会，可以将该领域从这些相关性联系中向前推进。她决定弄清楚微生物在体内产生什么分子，以及这些分子如何影响健康。
她的研究揭示，虽然肠道微生物在不同个体之间可能不同，但不同菌株的细菌通常共享编码类似蛋白质和酶的共同基因。“这些分子是核心，”她说。“所以即使你我的肠道中有不同种类的拟杆菌，它们也在制造相同的分子。”
她还帮助将这些核心分子与影响健康的过程联系起来。例如，德夫林和同事使用携带特定人类肠道微生物的小鼠，证明这些微生物会在肠道中对胆汁酸进行化学修饰，生成新的化合物，这些化合物像激素一样调节新陈代谢的强弱。在另一组研究中，他们证明肠道细菌可以将人类类固醇激素转化为别孕烯醇酮——这与美国食品药品监督管理局批准用于产后抑郁症的药物中的分子相同。
这些发现指向了一种潜在的未来药物开发方法，不一定基于微生物本身，而是基于它们产生的分子。“我们有几十年的先例，制药公司开发小分子并获得FDA批准，”德夫林说。“未来，将小分子药物发现空间开放给微生物组领域是一个令人兴奋的方向。”
连接肠道与大脑
最近，科学家们开始了解到，一些由细菌产生的分子可以发送到达大脑的信息，这是许多合成药物难以做到的。
许俊是哈佛医学院免疫学教授，他一直在探索这些信号传递的不同机制。一些细菌产生的分子可以直接与肠道中的神经元相互作用；另一些则可以进入血液，穿过血脑屏障。许俊的实验室专注于第三种机制：微生物产生的分子引导免疫细胞从肠道迁移到大脑外的脑膜，在那里它们向神经系统发出信号。这些过程可能有助于解释长期观察到的胃肠道症状、免疫异常和大脑发育改变之间的联系——这意味着微生物组研究对更多疾病的影响比之前想象的要大。
许俊
照片：Anna Olivella
“这些发现真的很令人兴奋，”许俊说。“有数据表明，微生物组不仅影响炎症性疾病如IBD，还影响神经系统疾病如阿尔茨海默病、帕金森病，甚至自闭症。”
在哈佛医学院，许俊与卡斯珀共同管理一个设施，使其实验室能够以世界上很少有设施能匹敌的控制水平和精度研究微生物组-大脑联系。该实验室饲养“无菌”小鼠——即出生时没有微生物组的小鼠。研究人员可以引入特定的微生物或微生物群，而不用担心来自周围环境的污染；同时，他们可以持续监测动物的行为，例如它们的社交能力。
许俊和同事发现，仅仅从携带阿尔茨海默病或肌萎缩侧索硬化症相关基因突变的小鼠中移除肠道细菌，就足以改变它们的行为和患神经系统疾病的可能性。同样，从健康供体或患病者那里引入特定的微生物或微生物群，也能以可测量的方式影响这些结果。他们还发现，移除肠道微生物组可以减轻具有自闭症遗传倾向的小鼠的自闭症样行为，并且在怀孕期间以特定方式改变母体肠道微生物组可以减少后代的自闭症样行为。
许俊表示，微生物组有可能被用于针对人类的神经发育和精神疾病。但“我们才刚刚开始理解这个整体过程的一小部分，”许俊说。“希望我们在哈佛医学院所做的工作能够为临床方面的其他研究人员提供信息，并推动转化工作。”
缓慢而稳健的科学
卡斯珀、德夫林和许俊都同意，利用微生物组可能不会像把细菌装进药丸那么简单。
如果曾因进展速度而感到沮丧，德夫林认为微生物组仍然是一个年轻的领域。她以癌症研究为例。“在免疫疗法之前，有很多基础发现，”她说，“在取得突破之前，有几十年的研究。”她预计科学家至少需要10年的“基础机制研究”来研究微生物组，并且进展需要强大的多学科协调。
成功可能不像吃益生菌那么简单，但可以以意想不到的形式出现。最近，卡斯珀与阿琳·夏普（医学博士1982届，哲学博士1981届）合作，将他的微生物组研究应用于癌症治疗。夏普是哈佛医学院免疫学系主任、科洛科特罗内斯大学教授。
免疫疗法通过释放免疫系统的“刹车”来攻击肿瘤。但卡斯珀和夏普发现，正如脆弱拟杆菌的多糖影响免疫细胞一样，微生物分子也会影响免疫细胞对癌症治疗的反应——这可能有助于解释为什么一些癌症患者对某些免疫疗法反应不佳。当他们阻断这些微生物衍生分子在小鼠体内的活性时，发现小鼠对PD-1检查点免疫疗法的反应得到了改善。
这只是众多例子之一，表明更好地理解微生物组及其产生的分子机制如何能够改善医学。这也是为什么在卡斯珀于哈佛医学院开始职业生涯54年后，他仍然在追踪肠道细菌留下的分子面包屑。
“如果有人问我，‘你为什么研究这个？’我会说，‘我们试图理解生物学，而微生物组只是人类基本生物学的一个主要决定因素，’”卡斯珀说。“它比我们20年前认为的要重要得多。”
莫莉·麦克多诺是《哈佛医学》杂志的副主编。
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