在过去的三十年中，已有数千亿美元被投入到研究中，用于识别、开发和测试能够清除大脑斑块的药物——这些斑块被认为是导致阿尔茨海默病的原因，而阿尔茨海默病现在是澳大利亚的主要死因。这一探索充满了失败。本月，一份报告得出结论，证实了许多人长期以来的怀疑——被吹捧并资助为疾病"突破性"干预策略的方法与安慰剂相比，"对认知功能几乎没有或没有差别"。
这些发现对指导阿尔茨海默病药物研究的主流理论构成了关键挑战——即研究应针对大脑中这些斑块或淀粉样蛋白的积累。
"我要向那些当时处于前沿的科学家们表示敬意，"新南威尔士大学的神经科学家布莱斯·维塞尔说道。但随着时间推移，越来越多的研究未能显示靶向淀粉样蛋白的临床益处，然而大部分研究仍然集中于此，它仍然获得了绝大部分的研究资金。
阿尔茨海默病的历史漫长而痛苦。它始于一位仅被称为Auguste D的女性，她的死亡创造了医学史。
20世纪初，这位40多岁的德国女性因妄想、攻击性、混乱、睡眠和记忆问题被送入一家精神病诊所——病理学家Alois Alzheimer博士就在那里工作。当她去世后，Alzheimer对她大脑的尸检揭示了被称为"老年斑"的特征，这些特征以前只在非常年长的人身上见过。
Auguste D的过早死亡催生了一种新的诊断——阿尔茨海默病——如今影响着超过48万澳大利亚人。
这种疾病之所以令人恐惧，不仅是因为它以残酷的方式剥夺人们的记忆和心智，还因为尽管经过了一个多世纪的充分资源研究，仍然没有有效的治疗方法或治愈手段。直到最近，用于阿尔茨海默病的唯一药物选择是称为胆碱酯酶抑制剂的药物，它们只能提供有限的、短期的症状缓解。
上周，Cochrane——一个以成为医学干预有效性最终裁决者而建立声誉的组织——发布了一份针对一种较新治疗策略的科学证据的审查，该策略针对一种称为β-淀粉样蛋白的大脑蛋白质。尽管因其方法受到严厉批评，但审查的作者得出结论，这种策略在过去几十年中占据了全球大部分研究努力和资金，但未能带来有意义的临床益处。
"这些药物不是治愈方法；益处是适度的。向患者传达这一点非常重要。"
β-淀粉样蛋白在大脑中积累形成Alzheimer在1906年描述的斑块。在20世纪90年代初，英国生物学家John Hardy教授提出了淀粉样蛋白级联假说，该假说认为大脑中淀粉样蛋白的异常积累是一系列连锁反应的起点。
自那以后，许多药物候选者成功减少了淀粉样蛋白斑块的积累，但未能显示出对患者有意义且显著的临床益处。2021年获批的一种抗淀粉样蛋白药物aducanumab，于2024年因商业原因被制造商停用。
2023年，一种针对淀粉样蛋白的新药lecanemab在临床试验中显示出足够的效果，使美国食品药品监督管理局批准其用于阿尔茨海默病或痴呆症的早期阶段。次年，一种类似的药物donanemab获得批准。
这些治疗在国际上遭到了药品监管机构的怀疑；最近，瑞典的一个专家机构建议不要批准lecanemab。澳大利亚治疗用品管理局此前两次拒绝了该药物，最终在去年同时批准了lecanemab和donanemab。
对早期痴呆症患者的研究表明，这些药物显著减少了大脑中的淀粉样蛋白，并与疾病进展的减缓相关：在18个月至两年的治疗期间，病情恶化延迟了约6至9个月。
治疗阿尔茨海默病的医生们对这些药物的有效性评估十分谨慎。"这些药物不是治愈方法；益处是适度的，"澳大利亚神经科学研究所说："向患者传达这一点非常重要。"
靶向淀粉样蛋白的疗法价格昂贵，不仅直接成本高，还包括与给药和监测脑肿胀和出血相关的间接成本——这是一种约五分之一患者会出现的副作用，在极少数情况下可能是致命的。
在澳大利亚，lecanemab一年的双周静脉输注费用约为4万澳元，目前建议服用18个月。这个价格不包括定期监测危险副作用所需的MRI扫描，也不包括输注相关的医院费用。评估药品的药品福利计划委员会在2025年7月拒绝了donanemab的申请，称"非常小的短期益处"不足以证明个人负担或医疗系统的成本合理。
莫纳什大学的神经学家和神经科学家艾米·布罗德曼告诉患者，他们需要为症状减缓6至9个月支付8万澳元。"有些人说'天啊，这太棒了'，但并不多，"布罗德曼说。
这些益处在全球痴呆症研究人员和临床医生中引起了激烈争论，其中一些人坚定支持靶向淀粉样蛋白，而另一些人则同样坚定地支持替代治疗方法。
"结果没有显示逆转或显著减缓——有意义的临床减缓——这一事实表明我们还没有达到目标，"新南威尔士大学的布莱斯·维塞尔说。"仅仅这些争论的存在就表明，我们在阿尔茨海默病方面还没有取得我们所需要的突破。"
维塞尔表示，对淀粉样蛋白的关注意味着对阿尔茨海默病其他致病机制的研究被忽视了。"有一段时间，如果你想发表论文或获得资助，通常你必须展示你所研究的内容如何以某种方式影响淀粉样蛋白，"他说。
总部位于加利福尼亚的调查记者查尔斯·皮勒表示，虽然科学最终会自我修正，但当职业生涯建立在淀粉样蛋白假说上时，这个过程可能会非常缓慢，而且这些科学家因资金和荣誉而有动力继续关注这一领域。
"问题是，当你有一个根深蒂固的观点，它本身就是关于阿尔茨海默病等研究问题原因的传统智慧，而当科学的奖励结构与能够提供与传统智慧一致的证据紧密相关时，就很难摆脱这种观点，"为《科学》杂志撰稿的皮勒说。
2022年，他发表了一篇关于一位主要淀粉样蛋白研究者的科学欺诈的专题报道，该研究者的论文被认为是该领域的里程碑。这一报道震动了研究界，该科学家辞职，他的一篇关键论文被撤回，其他论文也被标记为可能撤回。
"这些人中的许多都是优秀的科学家，但当你听到他们谈论这种思维方式的优越性时，审视潜在的利益冲突很重要，"皮勒说。
莫纳什大学的艾米·布罗德曼表示，该领域正在缓慢转变。更多研究人员正在研究其他可能的机制，包括另一种称为tau的蛋白质，因为大脑中它的异常缠结预示着症状的开始。
"我们知道，每个死于阿尔茨海默病的人都在大脑中有多重病理，不仅仅是tau或淀粉样蛋白，"布罗德曼说。"他们有血管病理和炎症。"
鉴于淀粉样蛋白在阿尔茨海默病患者大脑中从非常早期阶段就普遍存在，Emma Devenney表示淀粉样蛋白仍然是一个强有力的研究途径。"我们知道这些病理在症状出现前几十年就开始积累，所以问题是，淀粉样蛋白疗法是否在正确的时间给予[或者]我们应该更早给予它们？"
澳大利亚痴呆症网络主任、神经学家Christopher Rowe表示，阿尔茨海默病比癌症或心脏病等疾病更难攻克。部分原因是大脑退化长期以来被视为衰老的一部分，部分原因是该疾病的进展缓慢。"所以更难证明你产生了效果，不像癌症治疗，"Rowe说。"它也埋在大脑内部，在你的头骨内，这比癌症更难触及，因为癌症很容易进行活检和获取组织。"
尽管面临所有这些挑战和挫折，研究人员仍乐观地认为真正的突破性治疗并不遥远。"一旦你非常具体地了解神经细胞或周围细胞中出错的信号，你就可以开始用药物进行干预，我对此非常乐观，"维塞尔说。
本文首先发表在2026年4月25日的《The Saturday Paper》印刷版上，标题为"奇迹药物不起作用"。
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