研究发现
由加州大学洛杉矶分校(UCLA)领导的国际研究合作团队公布了一项新技术，该技术可能帮助科学家更好地理解小分子（包括许多药物）如何与蛋白质结合。这项发明与一种现有的实验室方法"光交联"相结合。该技术能够留下清晰、统一的化学标记，使研究团队能够在单次实验中直接比较不同分子如何竞争蛋白质上的同一结合位点。由于大多数小分子药物通过与特定蛋白质靶点结合而发挥作用，精确确定这些分子的结合位置对药物发现具有重大意义。
作为概念验证，研究团队分析了达沙替尼(dasatinib)和阿西米尼(asciminib)的活性，这两种抗癌药物靶向同一蛋白质上的不同位点，该蛋白质是一种称为激酶(kinase)的酶，当发生突变时会导致白血病。研究结果与每种药物已知的相互作用相符，并揭示了先前未知的相互作用。较新的药物阿西米尼具有更安全的特性且副作用较少，显示出了较少的脱靶激酶相互作用。
研究背景
当科学家寻找新药物时，一个关键挑战是确定分子究竟与蛋白质的哪个位置结合，以及是否命中了正确的功能位点。"光交联"技术最早于1969年引入，它通过将特殊化学标签附着在分子上来帮助研究。当暴露于紫外线时，该标签会锁定在蛋白质上的着陆位置。然而，长期以来的一个挑战是，紫外线交联后留下的化学标签在结构上杂乱无章，并且在不同分子之间不一致，使得可靠的同类比较难以实现。
研究方法
UCLA领导的研究团队的新技术名为SEE-CITE，其关键在于赋予被研究分子脱离其有效载荷的能力，使得每个标记分子都能留下一致的"名片"。这使得对不同分子与特定结合位点结合强度进行定量测量和比较成为可能。研究团队还升级了一个广泛使用的软件工具，以更好地解读该方法生成的复杂数据。
研究影响
总体而言，SEE-CITE为绘制分子与蛋白质结合位置提供了一种更精确可靠的工具。因此，该技术具有研究健康和疾病潜在机制的潜力，也适用于癌症、胆固醇调节、代谢性肝病等疾病的药物发现。
该方法可能使科学家能够发现新的治疗方法，揭示现有化合物先前未被认识的生物活性，并详细描述药物如何与其靶点相互作用。它还提供了一种评估脱靶结合的实用方法，有助于预测和减轻潜在的副作用。
对于本研究背后UCLA研究团队而言，SEE-CITE是他们开发技术的又一步，这些技术使科学家能够全面剖析健康和疾病背后的所有相互作用。
研究作者
该研究通过多机构合作完成，涉及UCLA的多个部门、密歇根大学、西班牙的研究机构以及日本生物制药公司第一三共(Daiichi Sankyo)。
本研究的通讯作者是Keriann Backus，她是UCLA大卫·格芬医学院(David Geffen School of Medicine)的生物化学副教授，也是UCLA文理学院的化学与生物化学副教授，同时是UCLA加州纳米系统研究所(California NanoSystems Institute, CNSI)的成员；以及与第一三共公司有关联的Backus实验室前访问博士后研究员Sho Takechi。本研究的共同第一作者是UCLA化学与生物化学系的博士后教师学者Chau Ngo和Sho Takechi。
利益声明
本研究中描述的技术已由UCLA技术开发集团(UCLA Technology Development Group)代表加利福尼亚大学董事会提交专利申请，Backus被列为发明人。
发表期刊
该研究发表在《自然·化学》(Nature Chemistry)期刊上。
研究资助
该研究得到了美国国立卫生研究院、欧洲区域发展基金、Packard奖学金、BBVA基金会、小野制药以及CNSI埃尔曼家族基金会创新基金的支持。
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