雷特综合征是一种主要影响女孩的罕见遗传性儿童疾病，每1万名女孩中仅有1人患病，男孩更少。它由X染色体上的MeCP2基因突变引发，导致一系列认知和身体功能障碍，包括重复性手部动作、语言困难和癫痫发作。
然而，除了严重的神经功能损伤（这是研究人员的主要关注点），雷特综合征还扰乱了许多非神经系统器官的功能，包括消化系统、肌肉骨骼系统和免疫系统。这种复杂性使得开发一种能够跨多种组织有效治疗该疾病的疗法变得极为困难。
如今，哈佛大学Wyss研究所的一个高度跨学科研究团队通过结合人工智能驱动的药物发现流程与创新疾病建模取得了重大突破。他们的研究发现了一种名为伏立诺他（vorinostat）的药物，可作为雷特综合征的潜在治疗手段。在雷特综合征的临床前模型中，伏立诺他展现了跨越多种神经和非神经组织的疾病修饰能力，效果优于目前唯一获批的雷特综合征治疗药物曲芬奈德（trofinetide）。这些研究结果已发表在《通讯医学》（Communications Medicine）期刊上。
由于伏立诺他已经获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗一种血液疾病，Wyss研究所孵化的初创公司Unravel Biosciences得以迅速将其重新定位为雷特综合征的治疗药物。Unravel Biosciences的核心管线资产RVL-001是一种伏立诺他的专利配方，最近获得了FDA授予的孤儿药资格。Unravel计划在今年晚些时候在哥伦比亚启动一项概念验证临床试验，评估该药物对15名女性雷特综合征患者的疗效和安全性。此外，他们还将采用“单病例试验设计”（n-of-1 trial design），以评估不同伏立诺他治疗方案在个体患者中的效果。这种方法更适合雷特综合征的复杂性以及罕见病群体的需求。
“如果没有我们独特的人工智能计算方法来推动药物发现，并将其与广泛模拟雷特综合征特征的创新疾病模型相结合，伏立诺他作为雷特综合征潜在治愈性治疗的发现和发展是不可能实现的。这种新的无靶点药物发现方法被证明极其快速且高效，并结合我们独特的技术转化能力，为我们攻克其他具有未满足需求的疾病提供了范例。”
唐纳德·因格贝尔（Donald Ingber），医学博士、哲学博士，资深作者，Wyss研究所创始主任
因格贝尔同时也是哈佛医学院和波士顿儿童医院的朱达·福尔克曼血管生物学教授，以及哈佛约翰·A·保尔森工程与应用科学学院的汉斯约尔格·Wyss生物启发工程教授。
药物发现的新范式
伏立诺他作为潜在雷特综合征疗法的发现关键在于Wyss研究所的计算工具nemoCAD。该工具使团队能够不依赖特定疾病靶点分子（大多数传统药物发现方法的基础），而是基于雷特综合征中多个器官系统的整个基因网络变化来预测候选药物。理查德·诺瓦克（Richard Novak）博士当时是因格贝尔团队在Wyss研究所的研究员，现在是Unravel公司的首席执行官，他与其他团队成员最初开发了nemoCAD，作为DARPA THoR项目的一部分，旨在识别某些患者为何对病原体感染更具耐受性。这一由DARPA资助的项目为Wyss研究所在多种医学挑战领域（从神经精神病学到人工冬眠）成功展示药物发现铺平了道路。
为了开发覆盖雷特综合征患者全临床症状谱的治疗方法，团队创建了一个小型动物模型，使用非洲爪蟾（Xenopus laevis）蝌蚪。他们利用CRISPR基因组工程技术生成了多种失活MeCP2基因的突变，以反映患者群体的多样性。这些经过基因工程改造的蝌蚪重现了雷特综合征的一系列关键特征，包括发育和行为延迟、癫痫发作，以及肠道、肌肉和脑部异常。重要的是，研究人员可以分析这一新雷特模型中与雷特综合征相关的神经系统和非神经系统行为及组织功能变化的基因表达情况。
随后，研究人员使用nemoCAD比较了MeCP2缺陷型蝌蚪与健康蝌蚪的所有基因表达变化，从NIH策划的公共数据库LINCS中预测可能逆转相同基因表达网络病理变化的药物化合物。LINCS数据库包含超过19,800种药物化合物在多种人类细胞系中诱导的基因表达特征，其中包括已获FDA批准用于治疗其他疾病的药物。这种类型的分析远远超越了传统的基因表达分析，后者仅孤立地确定单个基因或小规模基因组的表达变化。
“重症患者迫切需要加速发现针对其未充分研究疾病的治疗选择。通过计算整个基因表达网络如何协同变化，我们能够预测哪些药物最有可能将雷特综合征特有的基因表达网络恢复到正常状态，跨多个器官。”共同第一作者诺瓦克表示，他与共同作者兼Unravel联合创始人弗雷德里克·维涅奥（Frédéric Vigneault）博士共同领导了该项目。“然后，我们将计算机预测的候选药物列表直接转化为体内验证，几周内就在我们的蝌蚪模型中验证了排名靠前的候选药物，展示了识别未知治疗机制的高效方法。”诺瓦克补充道。
伏立诺他在候选药物列表中得分最高，并在基因工程改造的蝌蚪中产生了最强的治疗效果，在整个生物体水平上显著逆转了其疾病特征。癫痫发作、类似雷特综合征患者的异常游泳动作（类似于重复行为）、以及胃肠道和肌肉症状都被该药物有效抑制；而且伏立诺他在抑制这些症状方面比曲芬奈德更为有效。
“对于其向患者的转化而言，重要的是伏立诺他还一致逆转了临床前小鼠模型中的多种雷特综合征症状，即使在症状已经全面进展后施用时也是如此，而曲芬奈德无法做到这一点。过去，FDA曾将该模型中的成功视为决定曲芬奈德进入人体临床试验的关键里程碑。”新研究的共同第一作者林蒂芙妮（Tiffany Lin）表示。她是一名Wyss研究所的研究员，与诺瓦克和维涅奥密切合作。“令人兴奋的是，通过一些额外的配方工作，伏立诺他甚至作为口服治疗也产生了显著的治疗效果。”
新药物，新见解
通过基因网络预测和深入分析MeCP2缺陷型蝌蚪中受影响的分子和细胞过程，以及伏立诺他治疗后的变化，研究人员发现了可能出乎意料的疾病驱动力。MeCP2编码一种调节数百个基因表达的蛋白质。它通过结合携带所谓甲基基团的DNA区域并与其他蛋白质形成复合物来实现这一点。其中一类蛋白质被称为组蛋白去乙酰化酶（HDAC），它们通过去除另一种称为乙酰基的小化学基团来修饰其他蛋白质。在雷特综合征中，由于MeCP2的失活，诸如组蛋白和其他蛋白质的乙酰化状态失调。
然而，团队在完整生物体中的研究彻底改变了这一观点。他们发现，虽然雷特综合征模型中大脑细胞中的组蛋白确实存在低乙酰化现象，但令人惊讶的是，在其他受疾病影响的组织（如胃肠道（GI））中，组蛋白却呈现高乙酰化状态。重要的是，团队的网络分析预测伏立诺他也会影响α-微管蛋白的乙酰化，这是一种在神经退行性疾病和其他疾病中发挥重要作用的蛋白质。α-微管蛋白在细胞中组装多种细胞骨架结构，这些结构对其功能至关重要，例如帮助肺部和胃肠道移动粘液的表面纤毛。
“在我们的模型中，脑组织中的纤毛α-微管蛋白确实呈现低乙酰化，但在其他组织（如胃肠道）中则呈现高乙酰化，这与功能性异常的迹象（包括炎症）相关。”林蒂芙妮表示。“伏立诺他能够双向逆转这种失调的α-微管蛋白乙酰化模式，这表明它必须具有超出已知HDAC家族的目标，而且雷特综合征在多个器官中的致病机制值得进一步探索。”
Unravel Biosciences由诺瓦克、维涅奥、因格贝尔以及Wyss研究所副教职成员迈克尔·莱文（Michael Levin）博士共同创立，莱文也是新研究的另一位作者。该公司正在基于伏立诺他和团队发现的新治疗机制，推进首个可能治愈雷特综合征的疗法，并将在第一批患者队列中展开测试。“我们非常兴奋能够在这一快速发现和开发旅程后进入临床阶段，并希望能够以前所未有的方式改善雷特综合征患者的生活。”诺瓦克表示。
该研究还由Shruti Kaushal、Megan Sperry、Erica Gardner、Sahil Loomba、Kostyantyn Shcherbina、Vishal Keshari、Alexandre Dinis、Anish Vasan、Vasanth Chandrasekhar、Takako Takeda、Rahul Nihalani、Sevgi Umur和Jerrold Turner共同撰写。
来源：
哈佛大学Wyss生物启发工程研究所
期刊参考文献：
Novak, R., 等 (2025)。AI赋能的药物预测和基因网络分析揭示伏立诺他在雷特综合征临床前模型中的治疗用途。《通讯医学》。doi.org/10.1038/s43856-025-00975-8。
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