SPRINT试验彻底改变了当代高血压管理，该试验表明，在排除糖尿病的高风险患者中，将收缩压（SBP）强化降至<120 mmHg的目标值，相比标准<140 mmHg目标，可减少主要不良心血管事件（MACE）和全因死亡率[1]。这一发现强烈支持了“越低越好”的治疗范式。然而，该范式在已确诊冠状动脉疾病（CAD）患者中的普适性仍存在重大争议。大量证据，尤其是来自CLARIFY注册研究的数据，支持该人群存在“J型曲线”现象[2]。在这一稳定CAD患者的大队列中，收缩压<120 mmHg和舒张压（DBP）<70 mmHg与包括死亡率在内的不良心血管结局增加相关[2]。这一生理学现象具有合理依据：过度降低作为冠状动脉灌注压主要决定因素的舒张压，可能在严重冠状动脉狭窄存在时诱发心肌缺血，这数十年来一直是临床关注点。虽然SPRINT支持更低的收缩压目标，但CAD观察性数据表明存在血流动力学阈值[1,2]。AFIRE试验所纳入的患者群体——即同时患有心房颤动（AF）和稳定CAD的个体——正处于这一矛盾的中心[3]。该多病共存队列常伴有糖尿病、心力衰竭（HF）或既往卒中，在SPRINT试验中基本被排除。因此，将SPRINT式的强化目标应用于这一脆弱人群，属于证据不足的潜在有害外推。AFIRE试验的事后分析按收缩压分层，为探索这一脆弱交叉点提供了关键数据[4]。
AFIRE试验比较了AF合并稳定CAD患者中利伐沙班单药治疗与口服抗凝剂联合单一支架抗血小板药物的组合疗法[3]。该试验因死亡率获益而提前终止，证实利伐沙班单药治疗在有效性上非劣效且在安全性上更优[3]。山中等人开展的事后分析将AFIRE队列（n=2135）按基线收缩压中位数126 mmHg分为低收缩压组（≤126 mmHg；平均114.0 mmHg）和高收缩压组（>126 mmHg；平均139.1 mmHg）[4]。分析得出两项关键发现。首先，低收缩压被确认为强有力的风险标志物。与高收缩压组相比，低收缩压组的主要有效性终点发生率显著更高（风险比[HR]，1.50；95%置信区间[CI]，1.13–1.98）。这种风险升高主要由全因死亡率（HR，1.61）和需血运重建的不稳定型心绞痛（HR，3.19）驱动。最关键的是，即使在严格的倾向评分匹配（PSM）后，这种风险仍持续存在（HR，1.38；95% CI，1.01–1.88）。PSM后关联的持续性表明，低收缩压不太可能仅是测量混杂因素的被动替代标志；相反，低收缩压可能位于因果通路本身（例如通过诱发低灌注），或作为强效未测量混杂因素的代理。其次，分析显示收缩压是强大的治疗效应修饰因子。在低收缩压组（≤126 mmHg）中，利伐沙班单药治疗与主要有效性终点（HR，0.60；95% CI 0.41–0.86）和主要安全性终点（HR，0.40；95% CI 0.22–0.74）的显著降低相关；而在高收缩压组（>126 mmHg）中，有效性（HR，0.91；95% CI 0.58–1.40）或安全性（HR，0.99；95% CI 0.52–1.89）均未观察到显著差异。安全性终点的交互作用p值具有统计学意义（p=0.046），证实单药治疗的出血获益在收缩压较低（≤126 mmHg）的患者中更为显著。
低收缩压组风险升高需要进一步解释。为何这一平均收缩压114 mmHg的群体风险如此之高？第一种假说是简单的反向因果关系，即低收缩压是疾病进展的标志。低收缩压组心力衰竭、既往心肌梗死和肾功能障碍的患病率更高。低收缩压是心力衰竭伴射血分数降低（HFrEF）死亡率的独立预测因子[5]。第二种假说是因果性低灌注，符合J型曲线现象。平均收缩压114 mmHg（通常伴随舒张压<70 mmHg）可能直接损害冠状动脉灌注，从而解释观察到的不稳定型心绞痛三倍增加[4]。第三种更精细的假说涉及对指南指导药物治疗（GDMT）的不耐受。低收缩压是启动和上调关键心脏保护药物（包括ACE抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂、血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂、β受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂和钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂）的主要障碍[6]。此外，基础肾功能障碍可能进一步限制这些疗法的使用或剂量。多变量和PSM模型虽已调整心力衰竭病史，但无法校正对GDMT的不耐受或使用不足，因此后者仍是一个重要的未测量混杂因素。因此，低收缩压组患者可能接受这些延长生命的心脏保护药物的次优剂量。在此背景下，该组的高死亡风险可能不仅源于低血压本身的血流动力学效应，还源于基础心血管疾病的治疗不足。
该事后分析为当代抗血栓治疗“少即是多”范式提供了关键贡献。既往研究主要关注降阶梯策略是否安全有效[3,7]，而本分析则解决了同等重要的问题：在哪些人群中降阶梯最为关键[4]。最佳候选者似乎并非低风险患者，而是高风险和脆弱人群，其中出血风险最高，简化抗血栓治疗的潜在净临床获益最大化。在低收缩压组中，利伐沙班单药治疗相比联合治疗同时降低了主要有效性终点和大出血风险。安全性获益——对应大出血相对风险降低60%——可轻易解释为：在肾功能障碍和心力衰竭的脆弱患者中，联合治疗使其对出血极度敏感。更值得注意的是主要不良心血管事件和死亡风险同时降低40%。这一模式与积累的证据一致：出血事件本身是后续缺血性和致命事件的强力触发因素[8,9]。在AFIRE试验另一项事后分析中，AF合并稳定CAD患者的出血事件与后续主要不良心血管事件发生率约升高两倍相关，且出血后30天内风险几乎增加八倍[8]。同样，在大型经皮冠状动脉介入（PCI）队列中，自发性出血与长期死亡率独立相关，其预后影响堪比心肌梗死[9]。在本分析的低收缩压组中，联合治疗使大出血风险显著高于单药治疗；每次出血事件均可导致抗血栓治疗中断、输血、血流动力学不稳定和慢性贫血。对于冠状动脉灌注已受低灌注压限制的患者，贫血和不稳定性是需求性缺血（包括2型心肌梗死和不稳定型心绞痛）的强力驱动因素。因此，利伐沙班单药治疗的表观有效性优势可能通过预防出血及其下游后果而介导，而联合治疗则可能因其医源性危害削弱缺血保护。
该分析产生了若干临床相关启示[4]。首先，结合CLARIFY注册研究的观察性数据[2]，提示SPRINT试验中的强化收缩压降低目标在AF合并稳定CAD患者中可能不适当且有害，此类人群中收缩压与风险关联的J型曲线最低点似乎位于120–140 mmHg范围。其次，收缩压可作为指导抗血栓降阶梯的简易床旁工具。在收缩压较低、合并心力衰竭和CAD的患者中，传统上使用联合方案强化抗血栓治疗的本能可能适得其反。AFIRE试验支持另一种范式：这些高度脆弱患者从简化利伐沙班单药治疗中获得更大的净临床获益，且较低收缩压应提示考虑降阶梯而非升级抗血栓治疗。此事后分析仍属假设生成性质，需前瞻性验证。AFIRE试验纳入PCI术后至少1年的稳定CAD患者，因此其结果无法直接外推至PCI术后早期阶段。在该场景下，近期报道的OPTIMA-AF试验已显示：对于接受PCI的AF患者，直接口服抗凝剂联合P2Y12抑制剂的双联治疗1个月后转为口服抗凝单药治疗的策略，在死亡或血栓栓塞事件方面非劣效于双联治疗12个月，同时显著降低大出血或临床相关非大出血风险[10]。这些发现提示，在收缩压较低的患者中，早期转为单药治疗或极短程双联治疗可能特别有利。它们也凸显了未来试验的必要性：专门针对此类高风险表型，评估打破恶性循环的策略——低血压既增加血流动力学代偿和出血的脆弱性，又限制强化抗血栓和心脏保护治疗的使用。综上所述，这些发现呼吁采用基于脆弱性指导、以患者为中心的抗血栓治疗策略，在严格预防治疗相关危害的同时努力预防血栓形成（图）。
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