科学家结合先进蛋白质组学与人工智能，揭示了血液蛋白的结构变化，有助于区分早期阿尔茨海默病（AD）与轻度认知障碍（MCI）。
研究发表于《自然·衰老》期刊。该研究结合了基于质谱的结构蛋白质组学与机器学习，建立了一种微创、可靠且具有潜在大规模应用前景的研究策略，用于阿尔茨海默病及相关认知疾病的早期检测与分类。
蛋白质稳态破坏与阿尔茨海默病的结构标志物
蛋白质稳态是指细胞维持蛋白质正确折叠、稳定性和降解的过程。这些机制至关重要，因为相当比例的新合成蛋白质可能错误折叠，若未能被细胞质控系统处理，会破坏正常细胞功能。在AD中，负责蛋白质稳态的机制效率下降，导致错误折叠蛋白和受损细胞成分随时间累积。这种清除障碍支持了β-淀粉样蛋白聚集体的早期积累——这些异常蛋白团块可在阿尔茨海默病症状出现前数年就在脑中形成。对蛋白质构象变化和相互作用的全面理解，超越了对淀粉样斑块和tau蛋白缠结的传统关注，有望揭示疾病机制和基于血浆的结构标志物。
载脂蛋白E是一种多态性血浆蛋白，有三种主要异构体（ε2、ε3、ε4），其差异在于一个或两个氨基酸，导致结合性质改变。ε4等位基因与AD风险增加密切相关，而ε2则具有保护作用。尽管APOE基因型表达谱和网络效应已被广泛表征，但APOE变异对ApoE相互作用蛋白结构的影响仍未得到充分探索。
神经精神症状在AD中普遍存在，且进展和症状表现存在性别差异。女性往往经历更迅速的认知衰退和更高的妄想发生率，而男性则表现出更多的冷漠和激越。尽管人们越来越努力地确定神经精神症状的分子相关性，但由于AD的临床异质性，性别与神经精神症状之间的关系仍不明确。
评估阿尔茨海默病中的蛋白质结构改变
血液样本采集自加州大学圣迭戈分校和南加州大学阿尔茨海默病研究中心的参与者。加州大学圣迭戈分校队列中的阿尔茨海默病病理通过脑脊液中β-淀粉样蛋白和tau的测量得到支持，而各队列的临床状态则使用既定诊断标准进行评估。参与者每两年接受一次认知功能评估，并按照标准标准进行分类，包括临床痴呆评分和神经心理学测试。
肽样本通过液相色谱-串联质谱法联用timsTOF Pro质谱仪进行分析。采用机器学习框架对质谱数据进行分类，在基准测试了17种其他机器学习算法后，选择了深度神经网络。
识别早期AD检测的结构性血液标志物
从两个大型队列中获得了共520份血液样本。通过将血液评估结果与详细的临床和生物标志物数据（包括认知测试和脑脊液测量，在可获得的情况下）相结合，研究人员对阿尔茨海默病的状态和进展进行了分类。
值得注意的是，两个队列在年龄上匹配良好，并进行了APOE基因分型。正如预期，认知评分如MMSE和CDR-SUM可靠地随疾病严重程度增加而增加，将研究锚定在既定的临床指标上。
研究进行了共价蛋白谱分析，以测量血液蛋白质中赖氨酸残基的可及性，这作为蛋白质构象状态的代理指标。该技术检测到蛋白质的细微结构变化，这是一种新颖的方法，因为大多数研究只关注蛋白质数量。作者聚焦于丰度较高的蛋白质，以利于潜在的临床转化。
有趣的是，当前研究观察到蛋白质结构的变化（而非丰度）与AD的相关性更强。随着疾病进展，蛋白质表现出更少的可及赖氨酸和更大的变异性，表明蛋白质稳态的丧失可能是阿尔茨海默病的一个重要分子特征。蛋白质结构变化并非总是线性的，一些出现在疾病早期，另一些则出现在后期。这种非线性表明蛋白质构象变化可作为敏感指标，可能在传统标志物出现前就检测到疾病。
APOE ε4与几种蛋白质的较低可及性相关，尤其是C1QA和SERPINA3。计算模型表明，这些变化可能反映了蛋白质-蛋白质相互作用的改变，为遗传如何影响AD中的蛋白质结构提供了见解。计算模型为这些实验观察到的关联提供了结构支持，表明APOE基因型可能影响循环蛋白的结构变化，从而揭示AD风险的分子基础。
当前研究还发现，蛋白质可及性降低与神经精神症状严重程度相关，几种蛋白质显示出性别特异性关联，其中许多与淀粉样变性和既定的AD通路有关。神经精神症状评分在女性中更具诊断效力，而CLUS和ITIH2等蛋白质表现出显著的性别特异性结构变化，与疾病阶段和症状负担相对应。这一发现表明，考虑性别信息的生物标志物模式可能提高诊断精度，但仍需进一步研究。
用于AD诊断的多标志物组合
作者开发了一个由C1QA、CLUS和ApoB组成的多标志物组合，并使用机器学习。他们的深度学习模型在区分健康、MCI和AD病例方面取得了约83%的准确率，显著优于仅基于蛋白质丰度的模型。
大多数错误分类仅限于相邻疾病阶段，表明该组合具有精细的区分能力。该组合的稳健性进一步得到证明，即使在跨队列的数据插补下，准确率也保持稳定。作者还报告称，年龄并未显著混淆该多标志物组合的性能，支持了研究结果的可靠性和潜在普适性。
结构标志物与认知评分显示出强相关性，与脑成像指标（包括与阿尔茨海默病病理相关的MRI衍生指数）以及脑脊液标志物显示出中等相关性，证实了其临床和病理学相关性。值得注意的是，这些基于血液的测量为现有诊断方法提供了一种创伤更小的替代方案。
在纵向分析中，该标志物组合在研究相对较短的随访期内以约86%的准确率跟踪了疾病进展，并显示出与诊断状态变化相对应的变化，突显了其在监测AD中持续生理变化方面的潜力。
结论
当前研究表明，评估C1QA、CLUS和ApoB蛋白结构变化的血液组合为诊断和跟踪AD提供了一种有前景的实验性生物标志物方法。通过优先考虑蛋白质构象而非丰度，该方法为创伤更小的诊断铺平了道路，若能在更大规模、前瞻性和更长期的研究中得到验证，可支持更早的检测策略。
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期刊参考：
Son, A., Kim, H., Diedrich, J. K., Bamberger, C., Wilkins, H. M., Burns, J. M., Morris, J. K., Rissman, R. A., Swerdlow, R. H., & Yates, J. R. (2026). Structural signature of plasma proteins classifies the status of Alzheimer’s disease. Nature Aging. 1-15. DOI: 10.1038/s43587-026-01078-2.
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