一项最新研究发现，一种最近被认定为阿尔茨海默病生物标志物的基因，实际上正是该疾病的致病原因，这归因于其先前未知的次要功能。加州大学圣地亚哥分校的研究人员借助人工智能技术，不仅揭开了阿尔茨海默病这一谜团，还发现了一种能够阻断该基因"兼职"作用的潜在治疗方法。
研究团队于4月23日在《细胞》杂志上发表了他们的研究成果。
65岁及以上人群中约九分之一患有阿尔茨海默病，这是痴呆症最常见的病因。虽然某些特定基因突变会导致阿尔茨海默病，但这种情况仅占所有阿尔茨海默病患者的很小比例。绝大多数患者并未携带已知致病基因的突变；相反，他们患有"自发性"阿尔茨海默病，而其病因尚不明确。
发现这些病因最终可能改善医疗护理。
"不幸的是，阿尔茨海默病的治疗选择非常有限，目前的治疗效果也不理想，"该研究资深作者、加州大学圣地亚哥分校雅各布斯工程学院舒健-金立实验室生物工程系教授钟声(Sheng Zhong)表示。
因此，钟声及其团队深入研究了磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH），他们此前已发现该基因可作为阿尔茨海默病早期检测的潜在血液生物标志物。在后续研究中，他们进一步发现PHGDH基因的表达水平与阿尔茨海默病患者大脑变化直接相关；换言之，PHGDH基因产生的蛋白质和RNA水平越高，疾病进展越严重。据钟声介绍，这种相关性已在来自不同医疗中心的多个队列中得到验证。
鉴于这种可重复的相关性，研究团队决定在最新研究中探究是否存在因果关系。通过使用小鼠和人类脑类器官，研究人员发现改变PHGDH表达量会对阿尔茨海默病产生重大影响：较低水平对应着疾病进展减缓，而增加表达水平则导致疾病进一步恶化。因此，研究人员确定PHGDH确实是自发性阿尔茨海默病的一个致病基因。
为进一步支持这一发现，研究人员借助人工智能确定，PHGDH发挥着先前未被发现的作用：它会触发一条通路，干扰脑细胞开启和关闭基因的方式。而这种干扰可能导致问题，例如阿尔茨海默病的发展。
"兼职"作用
PHGDH产生一种对丝氨酸（一种必需氨基酸和神经递质）生成至关重要的酶。由于PHGDH的酶活性是其唯一已知的作用，研究人员假设其代谢功能必然与阿尔茨海默病结果相关。然而，所有旨在证明这一点的实验均告失败。
插图展示了PHGDH表达与阿尔茨海默病严重程度之间的关系。靶向PHGDH"兼职"作用的小分子抑制剂可减轻阿尔茨海默病症状。
钟声表示："当时，我们的研究遇到了瓶颈，对其中的机制毫无头绪。"
但实验室中另一个不专注于PHGDH的阿尔茨海默病项目改变了这一切。一年前，该项目揭示了阿尔茨海默病的一个标志：大脑中细胞控制哪些基因开启以执行特定功能的过程存在广泛失衡。
研究人员好奇PHGDH是否在该过程中具有未知的调控作用，并求助于现代人工智能技术。
借助人工智能，他们能够可视化PHGDH蛋白质的三维结构。在该结构中，他们发现该蛋白质具有一个亚结构，与已知转录因子类别中已知的DNA结合结构域非常相似。这种相似性仅存在于结构上，而非蛋白质序列中。
钟声表示："真正需要现代人工智能来精确构建三维结构才能做出这一发现。"
发现该亚结构后，研究团队随后证明，凭借该结构，该蛋白质可以激活两个关键靶基因。这破坏了微妙的平衡，导致多种问题，并最终引发阿尔茨海默病的早期阶段。换句话说，PHGDH具有一个先前未知的作用，独立于其酶功能，通过一条新通路导致自发性阿尔茨海默病。
这与研究团队早期研究相呼应：与对照大脑相比，阿尔茨海默病患者大脑中PHGDH基因产生更多蛋白质，而大脑中增加的蛋白质量触发了这种失衡。虽然人人都有PHGDH基因，但差异在于基因的表达水平，或由其产生的蛋白质数量。
治疗选择
既然研究人员已经揭示了这一机制，他们便希望找出干预方法，从而可能确定一种治疗候选物，以帮助靶向该疾病。
虽然许多当前治疗方法专注于治疗大脑中名为β-淀粉样蛋白的粘性蛋白质异常积聚，但一些研究表明，治疗这些斑块可能无效：本质上，当积累达到这一阶段时，治疗已经太迟。但本研究发现的关键通路位于上游，因此阻止该通路可减少淀粉样蛋白斑块的形成。
鉴于PHGDH是一种如此重要的酶，过去已有对其可能抑制剂的研究。一种名为NCT-503的小分子引起了研究人员的注意，因为它对阻碍PHGDH的酶活性（丝氨酸的产生）效果不佳，而这正是他们不想改变的部分。NCT-503还能够穿透血脑屏障，这是一个理想的特性。
他们再次借助人工智能进行三维可视化和建模。他们发现，由于存在结合口袋，NCT-503可以接触PHGDH的DNA结合亚结构。经过更多测试，他们证实NCT-503确实抑制了PHGDH的调控作用。
当研究人员在两种阿尔茨海默病小鼠模型中测试NCT-503时，他们发现它显著缓解了阿尔茨海默病的进展。接受治疗的小鼠在记忆和焦虑测试中表现出明显改善。选择这些测试是因为阿尔茨海默病患者会经历认知能力下降和焦虑增加。
研究人员确实承认了研究的局限性。其中之一是没有完美的自发性阿尔茨海默病动物模型。他们只能在现有的小鼠模型中测试NCT-503，而这些模型是已知致病基因发生突变的模型。
不过，钟声表示，结果仍然令人鼓舞。
"现在有一个已证明有效的治疗候选物，有潜力进一步开发用于临床测试，"钟声表示，"可能有全新类别的小分子可被开发成未来治疗药物。"
他补充说，小分子的一个优势是它们甚至可以口服给药，而当前的治疗方法则需要输注。
下一步将是优化该化合物并使其接受美国食品药品监督管理局（FDA）新药临床试验申请（IND）支持研究。
论文："PHGDH的转录调控驱动阿尔茨海默病中的淀粉样蛋白病理"。合著者包括加州大学圣地亚哥分校的陈俊辰(Junchen Chen)、哈迪·法特梅(Fatemeh Hadi)、温星照(Xingzhao Wen)、赵文欣(Wenxin Zhao)、徐明(Ming Xu)、薛双虹(Shuanghong Xue)、林培(Pei Lin)、里卡多·卡拉德雷利(Riccardo Calandrelli)、约翰·拉利特·查尔斯·理查德(John Lalith Charles Richard)、宋志轩(Zhixuan Song)、李杰西卡(Jessica Li)、阿曼尼·阿尔博尔兹(Alborz Amani)、刘洋(Yang Liu)和陈旭(Xu Chen)。
*这些作者贡献相同
本工作部分由美国国立卫生研究院资助（项目编号R01GM138852、DP1DK126138、UH3CA256960、R01HD107206、R01AG074273和R01AG078185）。
披露声明：钟声是Genemo公司和Neurospan公司的创始人和股东。其余作者声明无利益冲突。
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