根据贝勒医学院、同济大学及合作机构的研究团队，生命早期的断奶或从母乳向固体食物的过渡，不仅改变了婴儿的饮食，更有助于重新编程肠道的免疫防御系统，使其能够发起更快、更强的免疫反应，且这种效果可持续至成年。
研究人员在《自然-微生物学》期刊上报告称，断奶重塑了小鼠的肠道微生物组——即肠道中庞大的微生物群落——这反过来“训练”了肠道干细胞，使其在生命后期能更好地应对微生物，并似乎能保护机体免受儿童期过后很久的炎症性疾病的影响。
“断奶对婴儿来说是一个重大的转变。随着母乳被固体食物取代，肠道会突然接触到种类更为丰富的微生物，”共同通讯作者、贝勒医学院儿科营养学教授、Dan L Duncan综合癌症中心成员沈兰兰博士说。“这种微生物多样性的变化会引发一次短暂、可控的炎症反应，即所谓的断奶反应。”
虽然炎症通常被视为有害的，但在这种情况下，它就像一场训练演习——激烈、暂时，且对准备好肠道免疫系统以应对未来挑战至关重要。尚不清楚的是，这种短期训练为何能留下如此持久的印象。
“我们关注的是肠道干细胞，这些长寿细胞每隔几天就会更新一次肠道内壁，”第一作者、贝勒医学院沈兰兰实验室儿科营养学讲师李阳博士说。“由于这些干细胞会终生存在，对它们产生的持久改变可能会在未来数十年内塑造肠道健康。”
研究人员发现，与断奶相关的微生物信号改变了肠道干细胞调节免疫基因的方式。这些微生物通过改变肠道干细胞的DNA甲基化模式（即DNA上的甲基化学标签模式，也称为表观遗传标记）来重新编程它们。DNA甲基化模式就像一个开关，可以上调或下调基因。改变模式就会改变基因表达。
“一组名为MHC II类基因的基因尤其突出，”沈兰兰博士说。“这些基因使肠道上皮细胞能够与免疫细胞沟通，并帮助区分友好微生物和威胁。在断奶期间，肠道干细胞中的MHC II类基因在关键位点失去了甲基化。这一变化使得这些基因在之后更容易被激活，即使在最初的微生物信号消失很久之后也是如此。”
“这个过程创造了一种直接嵌入肠道内壁的上皮免疫记忆，”李阳博士说。“即使在干细胞分化成完全分化的肠道细胞后，它们仍保留了这种表观遗传印记。在生命后期受到免疫信号刺激时，这些细胞会记住它们的‘训练’，并比未经训练的细胞反应更快、更强烈。”
这种训练效应在很大程度上取决于断奶后在肠道定植的微生物类型。革兰氏阳性菌能刺激IFN γ的产生，并生成诸如短链脂肪酸和α-酮戊二酸等化合物，这些化合物直接支持表观遗传重编程。
“给幼年小鼠在生命早期使用低剂量抗生素青霉素，会清除许多这些有益细菌。结果，肠道干细胞的表观遗传重编程没有发生，”沈兰兰博士说。“作为成年鼠，暴露过抗生素的小鼠肠道中MHC II类表达水平较低，免疫防御能力较弱，并且在受到挑战时对结肠炎和结肠癌的易感性大大增加。”
时机也至关重要。“当上皮干细胞重编程发生在生命早期时，这种训练能持续到成年。但如果在断奶后尝试进行重编程，训练效果会非常弱或消失，”李阳博士说。“这表明存在一个关键窗口期，在此期间肠道微生物组可以塑造长期免疫力。一旦这个窗口关闭，肠道干细胞就变得难以改变。”
尽管这项研究是在小鼠身上进行的，但它对人类具有重要启示。诸如克罗恩病和溃疡性结肠炎等炎症性肠病通常出现在青春期或成年早期，但该研究表明，它们的根源可能追溯到幼儿期。
“流行病学研究已经将婴儿期使用抗生素与后期患这些疾病的风险升高联系起来，”沈兰兰博士说。“这项研究提供了一个解释——生命早期对微生物组的破坏可能会阻止肠道建立保护性免疫记忆。我们的研究结果还表明，如果我们能识别出在生命早期促进健康肠道免疫训练的正确微生物群落或其产物，我们或许有一天能设计出饮食策略，以降低终身疾病风险。”
这项工作的其他贡献者包括Robert C. Peery、Shirui Zhou、Xiaomin Chen、Leah M. Farmer、Fabiola Gutierrez、Stephanie Fowler、Lanjing Zhang、Julia M. Salamat、Karen Riggins和Jiejun Shi。作者隶属于以下一家或多家机构：贝勒医学院、同济大学、普林斯顿医疗中心和罗格斯大学。
这项工作由March of Dimes（6-FY18-135）、美国农业部（CRIS 3092-51000-060）以及美国国立卫生研究院（R21HD101035、R01CA233472和R01HD100914）资助。该研究还部分得到了国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所T32奖学金T32DK07664以及以下资助的支持：NIH/NIDDK P30 DK056338、NIH/NIEHS P30ES030285和NIH/NCI P30CA125123。
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