【美国加利福尼亚州拉霍亚】氟元素对生物医学至关重要。这种元素可增强药物效力并延长其在体内的存留时间，其放射性同位素氟-18则为正电子发射断层扫描（PET）等医学成像技术提供核心支持。然而，科学家长期面临重大挑战：难以以精确、高效且兼容现代药物分子的方式，向最常见的碳氢（C-H）键添加氟元素。尤其关键的是立体选择性构建碳氟键——即从特定空间方向添加氟原子，以创建目标分子所需的含氟立体异构体（"镜像"形式）。立体选择性C-H氟化始终是最具挑战性的合成转化之一，既往方法依赖昂贵特种化学品或复杂多步骤流程。
现在，斯克里普斯研究所化学家开发出突破性单步法，利用廉价易得的氟化物盐实现复杂类药物分子的立体选择性氟化。该发表于《自然·催化》的方法开创了分子编辑新途径，将加速更有效治疗药物和更易获取医学成像放射性示踪剂的研发。
"这一发现彻底改变了C-H氟化研究范式，"该研究通讯作者、斯克里普斯研究所化学系百时美施贵宝冠名教授余金权表示，"它不仅解决了存在数十年的难题，更为催化剂设计指明全新策略——催化剂是加速化学反应的核心物质。"
过去十年中，某些年份获美国食品药品监督管理局批准的新药近半数含氟元素。但以立体选择性方式直接氟化类药物分子稳定的C-H键始终是瓶颈。新方法通过钯基催化剂与特殊设计的手性"辅助"分子（配体）协同作用破解此困境。
"我们采用相互作用驱动的配体设计与计算建模，将催化剂精准引导至目标分子特定位置，并在三维空间精确定位以生成所需含氟立体异构体，"第一作者、斯克里普斯研究所前博士生现百时美施贵宝科学家尼基塔·切克申解释道。
该方法成功实现了氟他胺（前列腺癌药物）和芬太尼（止痛阿片类药物）等医学相关类药物化合物的高产率、高对映选择性氟化——仅生成体内最可能按预期起效的立体异构体。团队通过筛选多种氟化物盐优化工艺，其方案采用廉价氟化钾实现氟-18掺入，这对获取PET成像放射性示踪剂至关重要。
"氟化物不仅是氟元素最可持续的来源，更是氟-18在放射化学应用中的标准合成路径，"切克申强调。
该反应仅需45分钟即可完成，这一速度对半衰期约110分钟的氟-18具有决定性意义。反应时效性使该方法完全适配临床级PET示踪剂制备需求，而传统缓慢工艺常迫使放射化学家采用冗长合成路线，严重限制可操作分子类型。
"作为PET示踪剂，氟-18必须在快速衰变前立即注入组织，"切克申指出，"新方法极大简化了类药物分子的氟-18标记流程，显著提升医学成像实用性。"
得益于此技术，现在可直接从医用回旋加速器获取氟-18，并在其衰变前单步掺入类药物分子。与百时美施贵宝合作验证表明，该方法能高效放射性标记生物活性化合物——即用氟-18标记类药物分子，实现医学扫描对体内路径的精准追踪。
"该平台将实现药物后期功能化，"余金权阐述，"即在最终步骤附着放射性示踪剂进行成像追踪，无需重新合成整个化合物。"
"鉴于此氟化平台已实现工业应用，我们确信它将同时加速药物发现与诊断成像进程，"切克申补充道。
研究团队更将平台扩展至氧、卤素和氮等元素，使科学家能更便捷地微调药物化合物。
除切克申和余金权外，该研究"对映选择性钯催化亲核C(sp3)-H（放射）氟化"的作者还包括斯克里普斯研究所的刘罗燕、D. Quang Phan和欧阳宇新；以及百时美施贵宝研发部的David J. Donnelly、叶卡森和乔珍妮。
本工作获斯克里普斯研究所、美国国立卫生研究院（国家普通医学科学研究所资助号2R01GM084019）及百时美施贵宝公司支持。
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