摘要
复发性栓塞事件在非瓣膜性心房颤动患者中并不少见，而这类患者的抗凝管理尤为挑战。我们报告一例在心房颤动抗凝治疗期间仍发生下肢和脑循环多次栓塞事件的患者。患者为88岁女性，患有慢性肾脏病G3b期，因类风湿关节炎口服类固醇激素。同时因慢性心房颤动服用直接Xa因子抑制剂（依度沙班），CHADS₂评分为2分（年龄≥75岁，合并高血压），CHA₂DS₂-VASc评分为4分（年龄≥75岁2分，高血压1分，女性1分，共4分）。患者因结石性胆管炎曾入住另一家医院，经取石和内镜下括约肌切开术后症状改善。治疗胆管炎期间，患者需禁食，仅停用依度沙班一天。在中断一天后恢复直接口服抗凝药的次日，患者出现急性下肢栓塞性缺血，并转诊至我院。患者因股浅动脉闭塞接受了血栓切除术。血流恢复后，在围手术期服用另一种直接Xa因子抑制剂（利伐沙班）期间发生了脑栓塞。随后改用华法林，两年内未再发生栓塞。在高栓塞风险病例中，在术后早期选用允许精确剂量调整的华法林作为抗凝药可能是一种合理的选择，但这一方法仍有争议。
引言
急性下肢缺血（ALI）源于两种病理：动脉粥样硬化性原位血栓形成（慢性下肢缺血急性加重）和由心腔内血栓或中心动脉壁血栓引起的栓塞。既往报道中，73例ALI病例中35例为慢性下肢缺血急性加重，38例为栓塞[1]。另一项报告[2]指出，50岁以上发生的栓塞性ALI中约90%源于心腔内血栓，而年轻患者更常见近端动脉血栓作为栓塞来源。特别是，对于老年心房颤动（AF）患者，当发生ALI时应高度怀疑心腔内血栓导致的心源性栓塞。关于缺血性卒中的病因，在50岁以上缺血性卒中患者中，25.8%报告为心源性栓塞[3]。AF在缺血性卒中患者中约占20%-30%[4]。因此，心源性栓塞是脑和下肢栓塞事件的重要且不可忽视的原因，慢性AF的抗凝治疗十分重要。然而，栓塞性ALI病例中事件前抗血栓治疗率相对较低，仅为44.7%[1]，且一定数量的病例即使在抗凝治疗下仍发生栓塞。我们报告一例在ALI血栓切除术后尽管因慢性AF接受了抗凝治疗仍发生栓塞性卒中的病例，并讨论反复心源性栓塞患者的抗凝策略考量。
病例展示
患者为88岁女性，因结石性胆管炎在另一家医院住院。她有慢性AF，体重47.2 kg，肌酐清除率（Ccr）约30 mL/min，符合依度沙班减量标准，每日服用30 mg。虽然AF的确切持续时间未知，但至少四年前的心电图已记录到AF。CHADS₂评分为2分（年龄≥75岁，合并高血压），CHA₂DS₂-VASc评分为4分（年龄≥75岁2分，高血压1分，女性1分，共4分）。HAS-BLED评分为1分，对应中度出血风险。她还因类风湿关节炎口服泼尼松龙5 mg/日。尽管为超高龄且有左髋关节置换史，但行走功能保留。胆管炎经取石和内镜下括约肌切开术后好转，依度沙班仅中断一日（X-2日），因需要禁食。X-1日恢复依度沙班口服，转诊医生认为无需静脉抗凝治疗。X日患者突然出现左下肢疼痛，怀疑下肢动脉闭塞，转至我院。增强CT显示左股浅动脉（SFA）闭塞（图1）。基于该部位动脉粥样硬化改变轻微、无侧支循环以及存在持续性AF，诊断最符合心源性栓塞导致的急性下肢动脉闭塞。患者当天紧急入院行血栓切除术。
左下肢出现静息痛和发绀。多普勒超声无法触及足背动脉和胫后动脉搏动，多普勒检出的静脉血流信号也消失。左踝关节背屈和跖屈可行，下肢无麻痹或感觉障碍。入院心电图显示心率92次/分，呈AF，表现为P波消失和RR间期不规则（图2）。血液检查显示肌酸激酶浓度未升高（64 IU/L）。低密度脂蛋白104 mg/dL，甘油三酯90 mg/dL，CRP 4.08 mg/dL，轻度升高。血清肌酐0.98 mg/dL，估算肾小球滤过率40.5 mL/min/1.73 m²，Cockcroft-Gault公式计算的Ccr为29.5 mL/min。九个月前门诊时术前心脏超声显示：射血分数61%，LVDd/Ds 45/31 mm，左心房内径46 mm，LAVI 52 mL/m²，主动脉瓣反流微量，二尖瓣反流I级，肺动脉瓣反流重度，PRPG 37 mmHg，心腔内未见血栓。急诊增强CT显示左SFA从起始部至大腿中段闭塞。从闭塞远端至腘动脉可见散在血栓（图1）。闭塞血管腔CT密度为30-40 HU。小腿从胫前动脉起始部至远端约14 mm可见对比增强。对比增强至胫腓干但未超过。主动脉可见轻度钙化，但股动脉以远动脉钙化轻微（图3）。此外，未见提示慢性闭塞的侧支循环形成（图1）。从主动脉弓至腹主动脉，未见提示不规则动脉粥样硬化病变或溃疡性病变的表现。此外，对侧髂动脉至足部动脉未见明显动脉粥样硬化病变。
患者诊断为Rutherford 2a级急性下肢动脉闭塞，在全麻血栓切除术前接受肝素3000单位。手术于症状出现后7小时、入院后2小时40分钟开始。在全麻下仰卧位进行手术。左腹股沟做4 cm纵切口，暴露并控制股总动脉、SFA和股深动脉。给予肝素5000单位后，用无损伤钳阻断股总动脉近端。通过切口前半部分取出红色血栓。在透视引导下，将0.025英寸导丝送入SFA，用4 Fr Fogarty导管（Edwards Lifesciences, Irvine, CA, USA）取出长约10 cm的红色血栓。通过Fogarty导管向SFA远端注入造影剂，确认腘动脉以远无梗阻显影。然后将导管向近端回撤，确认SFA内无残余血栓。缝合股总动脉后，在SFA上放置荷包缝线，插入6 Fr鞘管。通过鞘管注入造影剂，确认从SFA至胫动脉远端直线、无延迟的连续血流，手术结束。术中血管造影图像见图4。由于确认从SFA至胫前动脉充分显影且无延迟，我们判定无需辅助血管内治疗，仅以血栓切除术结束手术。手术时间72分钟，术中失血量极少（纱布和吸引）。
术后足背动脉搏动良好。术后即刻活化凝血时间（ACT）延长至376秒。术后9小时ACT缩短至180秒，随即开始肝素5000单位/日。术后第一天抗凝方案从依度沙班30 mg/日改为利伐沙班10 mg/日。此时肾功能评估Ccr约30 mL/min。术后第6天早晨心脏超声显示左心房轻度增大（45 mm），无瓣膜病或心腔内血栓。左下肢无新发症状，行走无障碍。此时患者CHA₂DS₂-VASc评分为6分，因栓塞事件史额外增加2分。
术后第6天（住院第7天），患者在午餐后准备在护士协助下淋浴时突然出现意识障碍和右侧上下肢瘫痪。磁共振成像诊断为左侧大脑中动脉闭塞所致脑梗死。行急诊血栓切除术和动脉内肝素给药，瘫痪和意识障碍改善。开始持续静脉肝素输注，停用利伐沙班，次日开始口服华法林钾。脑梗死被诊断为心源性栓塞，因为大脑中动脉或颈内动脉起始部未见狭窄。考虑到反复心源性栓塞，曾考虑对AF行导管消融。最终心内科医生认为患者为超高龄、长期持续性无症状AF，不适合该手术。经食道超声心动图检查心腔内血栓也被认为不必要，因为决定不对老年患者进行侵入性操作。因此，仅计划使用华法林抗凝治疗。虽然患者日常生活活动无障碍，适合出院回家，但她希望继续康复，于X+27日转至另一家医院。随后于X+55日出院。患者继续口服华法林直至从康复医院出院。
图5显示了术后抗凝治疗的类型和持续时间，以及凝血酶原时间国际标准化比值和Ccr值的变化。自血栓切除术后已过去两年，未再发生血栓栓塞事件。
讨论
我们报告一例非瓣膜性AF患者，在因心源性栓塞引起的ALI围手术期发生了新的心源性脑栓塞。患者术前CHADS₂评分为2分，CHA₂DS₂-VASc评分为4分，属于高风险类别。根据欧洲心脏病学会指南建议口服抗凝治疗[5]。我们评估了当时的抗凝治疗是否恰当，因为患者在接受依度沙班治疗时仍发生了ALI。关于直接口服抗凝药（DOAC）与华法林的比较，大规模临床试验已显示DOAC在预防脑梗死和全身性栓塞方面不劣于华法林[6,7]。ANAFIE注册研究[8]纳入了75岁及以上非瓣膜性AF患者，其中许多具有高CHADS₂评分和出血风险，结果表明DOAC的卒中和全身性栓塞发生率更低。我们的患者88岁，患有慢性肾脏病G3b或G4期，出血风险相对较高，因此术前选择DOAC作为抗凝药是合适的。ALI发生前可能促成血栓形成的因素包括因胆管炎禁食导致的口服药物中断、感染可能引起的凝血异常以及脱水。
ALI血栓切除术后，我们为患者选择了利伐沙班作为抗凝药。更换DOAC类型是因为ALI发生在服用依度沙班期间。尽管使用了利伐沙班，仍发生了脑栓塞。然而，考虑到肾功能（Ccr 30 mL/min），术前依度沙班30 mg/日和术后利伐沙班10 mg/日的剂量符合当前指南推荐，并非超说明书减量[9]。
既往研究[10]报告，在服用DOAC期间发生缺血性卒中的患者中，年复发栓塞事件或出血发生率高达13.4%。特别是，复发栓塞与首次卒中时的高CHA₂DS₂-VASc评分及合并高血压相关[10]。本例患者首次栓塞事件后的CHA₂DS₂-VASc评分为6分，明确提示复发栓塞和出血风险高。因此，术后除了确保严格抗凝治疗外，我们至少进行了经胸超声心动图以确认心腔内（包括左心耳）无血栓作为潜在栓塞来源。
本例在血栓切除术后围手术期发生了新的心源性栓塞。一项评估复发缺血性卒中时间的研究[11]显示，从首次缺血性卒中到复发的中位时间为34.2天，提示复发倾向于相对早期发生。因此，初始事件后早期复发可能性大。
此外，本例中因类风湿关节炎使用泼尼松龙可能增加了血栓风险。患者有类风湿快速破坏性髋关节炎病史，使泼尼松龙难以停用，这可能对结局产生了影响。虽然糖皮质激素增加血栓风险的机制尚未完全阐明，但一项报告[12]显示，口服地塞米松的健康男性受试者血浆凝血因子VII、VIII、XI和纤维蛋白原水平显著高于对照组。纤维蛋白原是血浆粘度的重要决定因素[13]，其水平升高被认为有助于血流动力学紊乱，从而满足Virchow三联征中的“血流异常”成分。口服类固醇相关的深静脉血栓风险众所周知[14]，但尚无已发表研究明确探讨心腔内血栓形成风险。然而，理论上口服类固醇也可能增加心腔内血栓形成风险，且本例中皮质激素治疗可能促进了血栓形成。
本例栓塞风险高。术前停用抗凝药、口服类固醇以及围手术期特定风险因素的组合可能导致了早期复发栓塞。在术后选择抗凝药时，特别是当存在抗凝药中断史或患者正在服用与血栓形成风险相关的药物时，应格外谨慎。如上所述，ANAFIE注册研究[8]显示接受DOAC的患者血栓栓塞事件发生率低于接受华法林的患者。值得注意的是，该试验中8233名服用华法林的患者，治疗范围内时间的中位数并非显著偏高。该研究评估了门诊抗凝患者的栓塞事件发生率，很可能存在未持续维持最佳治疗范围的间隔期。因此，在住院期间，严格调整剂量并维持最佳治疗范围是可行的，例如在术后早期，选择华法林有时可能有效。一种方法是在术后早期（血栓栓塞复发风险高）选择能够精确调整剂量的华法林。治疗可先以华法林加肝素数日，然后在严格监测下继续使用华法林。然而，没有证据支持换用华法林的有效性，事实上一些报告表明继续使用DOAC治疗更优。根据一项关于缺血性卒中后抗凝药物选择的荟萃分析[15]，换用华法林（而非继续使用同一种DOAC或调整剂量）可能增加复发脑梗死和颅内出血的风险。在本例中，患者换用另一种DOAC后复发栓塞，最终换用华法林有效。然而，不能排除即使在首次栓塞后立即启用华法林也可能发生类似栓塞事件。本例提示，在某些情况下换用华法林可能有效。由于关于栓塞事件后抗凝药物选择的大规模比较研究较少，仍需进一步研究。
结论
我们报告一例老年女性，在因血栓栓塞导致的急性下肢动脉闭塞围手术期发生心源性脑栓塞。对于具有高CHA₂DS₂-VASc评分的AF患者，应高度警惕复发栓塞事件。尽管此类事件后的最佳抗凝策略仍有争议，但在特定病例中转为华法林可能是一种潜在有效的替代方案。
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