本文为我们关于衰老标志系列文章画上句号，并探讨科学可能如何影响这些标志。在该系列的前几篇中，我们通过一篇关于再生医学领域的概述引入了这一主题，随后在关于遗传与表观遗传变化、蛋白质质量控制、线粒体与衰老细胞，以及自噬、代谢与干细胞等文章中探讨了具体机制。本文聚焦最后的三大标志：细胞间通讯改变、慢性低度炎症与菌群失调。
这些过程几乎形成了一个自我强化的循环，并且它们也与其他衰老驱动因素相互作用：菌群失调会加剧炎症；慢性炎症会改变组织间的信号传导，加速衰老细胞的积累（我们之前已详细讨论过）；而衰老细胞反过来又会释放促炎信号，帮助维持这种炎症状态。
研究人员已经在这些过程中测试干预措施，并且在动物研究中，其中一些措施已延长了寿命或减缓了衰老迹象。让我们逐一深入了解。
细胞间通讯改变
细胞之间通过激素、细胞因子（免疫系统的化学信使）、神经递质、细胞外囊泡以及细胞外基质中的分子进行持续通讯。在年轻的身体中，这些信号通常是协调良好的：知道在哪里生长、在哪里修复、在哪里控制炎症。随着年龄增长，这种通讯开始出现故障：有益的信号减弱，而危险信号和炎症信号以及抑制修复的通路可能即使不再需要也仍然活跃。
一旦发生这种情况，局部的组织损伤可能演变成全身性问题：再生变慢，疲劳感增加；感染、寒冷或损伤会降低对应激的适应能力，并逐渐导致代谢改变。
这种情况的发生有多个原因。随着年龄增长，一些细胞进入衰老状态——它们停止分裂，但积极分泌促炎信号。这些信号会改变邻近细胞的行为，并可能通过周围组织传播功能障碍。衰老还增加了NF-κB（炎症的主要调节因子之一）的活性。这反过来会激活与衰老相关的基因程序，加速组织功能衰退。在动物研究中，抑制NF-κB已部分减少了组织衰老的一些特征。
血液血浆在不同年龄也含有不同的信号分子混合物，这些循环因子有助于塑造组织的功能。在小鼠中，研究人员甚至在没有添加“年轻血液”的情况下也观察到了有益效果：仅用生理盐水和白蛋白稀释老年血浆就足以改善多项指标。
研究表明，当清除衰老细胞（从而也清除它们分泌的促炎因子）后，老年小鼠的寿命在治疗开始后延长了约36%。
在另一项实验中，小鼠约一半的血浆被替换为含有5%白蛋白的生理盐水，在多项测试中，其效果与接触“年轻血液”相当甚至更优：肌肉修复改善，肝脏脂肪积累和纤维化减少，海马体神经发生增加。
慢性炎症
在衰老过程中，慢性炎症通常表现为一种持续的低度炎症状态，没有明显的感染源。它有时被称为“炎症衰老”。这种持续的炎症状态增加了许多年龄相关疾病的风险，并降低了身体的生理储备。综述一致认为，炎症衰老与老年人更高的疾病率和死亡率相关。
许多不同的过程似乎在衰老过程中推动炎症水平上升。例如，许多“危险信号”——包括死亡细胞、晶体和代谢紊乱——可以触发炎症分子的产生。某些促炎分子的水平会随着时间推移在多个组织中升高，这是由于身体代谢变化所致。炎症和细胞衰老也可以相互加强，形成另一个恶性循环。
动物研究在这方面也取得了一些显著成果。例如，科学家研究了NLRP3蛋白复合物，它触发细胞内的炎症反应。在雄性小鼠中，删除NLRP3使中位寿命增加约34%，最大寿命增加29%，同时在功能和分子水平上减少了心脏衰老的迹象。
2024年，《自然》杂志发表了结果，指出IL-11（一种参与炎症和年龄相关组织变化的信号分子）的重要作用。在小鼠实验中，科学家测试了两种方法。
第一，他们通过基因手段关闭了IL-11基因，这些动物在衰老过程中出现较少的代谢问题，并保持了更好的体能。
第二，研究人员向老年小鼠（约75周龄）注射了IL-11阻断抗体。这些动物表现出代谢和肌肉力量的改善，并且虚弱迹象变得不那么明显。
此外，雄性中位寿命增加了约22.5%，雌性增加了25%。
针对IL-11的抗体已经在对肺纤维化患者进行早期临床试验，这使得该通路成为衰老研究中特别有潜力的靶点。
菌群失调：与年龄相关的微生物组变化
肠道微生物组是一个复杂的微生物生态系统，有助于处理食物、训练免疫系统并产生代谢产物（例如短链脂肪酸）。随着年龄增长，微生物组的组成经常发生变化：多样性可能下降，有益菌比例可能减少，而机会性微生物可能增多。这些变化也受到饮食、药物、生活方式和整体健康状况的强烈影响。平均而言，老年人的肠道微生物群与年轻人不同。
菌群失调会增加肠道屏障通透性（“肠漏”）并引发全身性炎症。它还可能改变代谢产物（包括短链脂肪酸和次级胆汁酸）的平衡，从而对代谢和免疫功能产生影响。
在一项关于菌群失调与衰老关系的研究中，科学家使用了鳉鱼——一种常用于衰老研究的短寿命脊椎动物。实验中，中年鱼首先接受一个疗程的抗生素以清除大部分现有肠道微生物群，然后接受来自幼鱼的单一微生物群移植。此过程后，中位寿命比未处理鱼增加了约37%，比来自同龄供体的移植增加了41%，比单独使用抗生素增加了21%。此外，它们的行为和活动水平下降也更缓慢，表明衰老相关衰退得到了更广泛的减缓。
然而，结果有局限性。单独使用抗生素治疗也略微延长了寿命（约14%），因此部分效果可能与有害细菌的清除有关。
在粪菌移植（FMT）研究中，科学家研究了患有早衰综合征（加速衰老的遗传模型）的小鼠。当这些小鼠接受来自健康野生小鼠的微生物群后，其健康状况改善，寿命延长。在其中一个模型中，中位寿命从约160天增加到170天，最大寿命从约172天增加到193天。
其中一些益处甚至可以通过单一细菌物种——Akkermansia muciniphila——来重现。科学家认为，其中一个可能的机制与恢复正常的胆汁酸代谢有关，后者在代谢和肠道功能中发挥着重要作用。
然而，监管机构也指出了这种疗法可能存在的风险。例如，美国食品药品监督管理局（FDA）就曾警告过微生物群移植后出现严重感染的情况，并增加了对供体严格筛查的额外要求。
因此，许多研究人员预计，该领域将逐步从移植相对原始的微生物群转向更可控的方法——例如使用单一菌株、精心设计的微生物联合体或细菌代谢产物。
局限性与未解问题
关于衰老的研究越来越表明，其标志是深度相互关联的：作用于一个节点通常同时改变其他几个节点。但这并不意味着衰老将通过单一的“抗衰老药丸”来解决。更现实的图景是多种干预措施，每种措施作用于衰老过程的不同部分。
现在的核心问题不再是这些策略能否改善模式动物的结果，而是其中哪些策略在人类身上既有效又安全。要回答这个问题，我们需要了解哪些信号、代谢产物、细胞因子、细胞外囊泡和其他成分是系统的关键节点，哪些生物标志物最能反映身体的生物年龄，以及哪些组合方法不仅能改善个体指标，还能有实际意义地延长人类的健康寿命。
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