科学家认为他们找到了导致多发性硬化症的两种关键细菌

Scientists think they found two key bacteria that cause multiple sclerosis

几十年来，科学家一直在肠道微生物组中寻找可能促使免疫系统发展为多发性硬化症（MS）的细菌。现在，一项针对罕见双胞胎的新证据明确指向两种隐藏在小肠中的细菌。

这项研究比较了81对基因完全相同的双胞胎，最终将 Eisenbergiella tayi 和 Lachnoclostridium 列为最有可能引发这种神经损伤疾病的细菌。慕尼黑路德维希-马克西米利安大学的安娜·彼得斯博士 (Dr. Anna Peters) 领导的国际团队将这些细菌与人类和小鼠的疾病联系起来。

从同卵双胞胎中追踪线索

同卵双胞胎几乎共享所有基因，因此健康差异通常与外部因素有关。通过关注只有一方患有MS的双胞胎，研究人员排除了大量遗传噪音。

对肠道样本的详细DNA分析揭示了51种微生物候选者，其数量在患病和未患病的双胞胎之间存在显著差异。

其中，两种细菌反复出现，具有最高的风险比，使它们成为重点关注对象。

这些样本来自回肠，即小肠的最后一段，这里驻扎着一个活跃的免疫哨点。这一选择至关重要，因为促炎性T细胞会在此处聚集，然后前往大脑和脊髓。

随后与包含1,152人的国际多发性硬化症微生物组研究对比，再次确认了这两种细菌。这种重叠让慕尼黑团队确信，他们的双胞胎队列并非统计上的巧合。

肠道细菌与多发性硬化症的关联

为了验证因果关系而非仅仅是相关性，研究人员超越了测序范围。他们将选定双胞胎的回肠微生物移植到无菌小鼠中，这些小鼠被培育为会发展出类似MS的炎症。

接受患有多发性硬化症双胞胎细菌的小鼠在12周内出现了瘫痪症状，而接受健康双胞胎微生物的小鼠在整个研究期间保持活动能力。

在一个实验中，三只雌性小鼠在MS症状发作前，E. tayi 的数量急剧增加。它们的粪便中失去了其他常见的细菌属，表明这种增长可能排挤了潜在的竞争者。

另一对双胞胎的后续移植重复了这一结果，这次 Lachnoclostridium 在试验后期占据主导地位。信号再次偏向雌性动物，这与女性患MS的高风险相符。

总体而言，超过60%接受“MS细菌”的小鼠发展出了脊髓病变，而对照组中小于10%的小鼠出现类似情况。没有其他单一物种在实验中与疾病同步上升。

纤维消化细菌与炎症

E. tayi 和 Lachnoclostridium 属于Lachnospiraceae家族，这是一个主要帮助消化纤维的大型厌氧菌群。大多数亲属被认为是无害甚至有益的。

目前尚不清楚这两种细菌有什么特别之处，但德国研究小组注意到，当膳食纤维稀缺时，它们都可以依靠粘液糖生存。这种能力可能会削弱肠道屏障，使免疫传感器暴露于微生物产物。

早前关于 Akkermansia muciniphila 的研究表明，类似的粘液消耗习惯有时会加剧炎症。新研究暗示相同机制可能在这里起作用，但仅限于更小的细菌生态位。

另一个线索来自代谢分析，发现 E. tayi 会产生乙醇和琥珀酸，两者都已知能刺激Th17免疫细胞。过量的Th17活动会导致对髓鞘的攻击，髓鞘是围绕神经的绝缘层。

为什么Lachnospiraceae可能引发问题

在控制性溃疡性结肠炎模型中，某些Lachnospiraceae推动巨噬细胞采取侵略性姿态。类似巨噬细胞模式出现在被定植的小鼠脊髓中。

然而，其他研究报道了该家族不同成员的抗炎作用，强调分类学本身并不能决定命运。上下文、基因内容和周围微生物共同塑造结果。

双胞胎研究设计表明环境因素倾斜了平衡，因为两个双胞胎继承了相同的免疫基因。饮食、抗生素或病毒感染史可能为这两种微生物提供了立足点。

研究人员写道：“结合我们的功能研究，这支持了我们的结论，即这些细菌可能作为多发性硬化症的环境触发因素发挥关键作用。”

这一声明标志着关于肠道细菌在多发性硬化症发展中作用的最强因果主张之一。

多发性硬化症细菌治疗

近一百万美国人患有MS，现有药物只能减缓其进展。针对一对细菌的目标提供了一个比重新设计整个肠道微生物组更简单的方向。

研究人员已经使用窄谱抗生素、噬菌体混合物和工程益生菌来追踪肠道中的单一物种。类似工具可以抑制 E. tayi 或 Lachnoclostridium，防止它们引发免疫问题。

另一条途径是添加纤维，以让粘液消耗菌专注于更安全的食物。早期高丙酸盐饮食试验显示出轻微的症状缓解，可能补充微生物定向疗法。

局限性和下一步

任何MS疗法都需要尊重支持维生素合成和免疫耐受的更广泛的肠道细菌群落。

去除错误的微生物株可能适得其反，正如广谱抗生素有时会加重自身免疫爆发。这种风险推动研究人员转向噬菌体，一种专门猎杀特定细菌的病毒，已在炎症性肠病的早期研究中进行测试。

类似的设计噬菌体可以修剪Lachnospiraceae罪魁祸首，同时保留友好的邻居。

监管机构将要求确凿证据，证明调整微生物组会改变如神经丝轻链等生物标志物，这是一种当神经元死亡时升高的血液蛋白。彼得斯描述的双胞胎-小鼠管道现在提供了一种快速收集这些证据的方法。

神经学家、免疫学家和微生物生态学家之间的持续合作将决定这些见解转化为药物的速度。

目前，这些结果为患者提供了一个具体目标，以及一个关心肠道健康的全新理由。

该研究发表在《PNAS》上。

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