一个出色的管弦乐团汇集了许多技艺精湛的音乐家。在整个演出过程中，每个声部必须在正确的时间以正确的音量演奏，才能编织出统一的旋律。如果每个人都随心所欲地演奏，结果将是噪音的混乱。
大脑以类似的方式运作。数十亿神经元不断进行通信，但并非所有信号都同时发生。为了控制噪音，一种名为GABA（γ-氨基丁酸的缩写）的抑制性神经递质与兴奋性信号协同工作，维持兴奋和抑制之间的关键平衡。当这种平衡被打破时，产生的"噪音"可能导致严重的认知功能障碍（Wu and Sun, 2015）。因此，要了解大脑如何维持这种平衡——以及了解干扰这种平衡如何导致疾病——我们需要更多地了解GABA是如何释放的。
研究GABA需要能够在活体动物中精确测量其浓度随时间和位置变化的工具。传统上，研究人员依赖微透析和膜片钳电生理学进行此类测量，但前者缺乏时间分辨率和细胞特异性，而后者缺乏化学特异性。为解决这一差距，开发了一种名为iGABASnFR的荧光传感器（Marvin et al., 2019）。该传感器将GABA结合蛋白与荧光蛋白结合：当GABA与传感器结合时，荧光蛋白改变形状并变得更亮。当在神经元膜上表达时，该传感器检测细胞外GABA浓度的变化。然而，原始版本的灵敏度和性能有限，特别是在活体动物记录中。现在，在eLife上，Glenn Turner（Janelia研究园区）及其同事——包括Ilya Kolb和Jeremy Hasseman作为共同第一作者——报告了他们如何改进该传感器的性能（Kolb et al., 2026）。
新型传感器的一个版本称为iGABASnFR2，当GABA结合时会增加荧光，而另一个版本在GABA结合时荧光会减弱。与原始传感器相比，iGABASnFR2在神经元中表现出改进的膜表达、更快的响应动力学、对GABA更高的亲和力以及更宽的动态范围（即对GABA表现出更大的荧光变化）。这些改进使得在脑切片和活体动物中都能成功成像。
Kolb等人随后在突触释放位点（称为突触小体）处测量了GABA信号，并展示了抑制如何塑造视觉处理。他们还成功解决了该领域的长期挑战，在感觉刺激期间实现了小鼠皮层中GABA释放的实时记录。该传感器还与光纤光度法兼容，这是一种记录自由活动动物神经元活动的技术，为将GABA信号与行为联系起来开辟了新的机会（图1）。
尽管取得了这些进展，挑战仍然存在。iGABASnFR2对与紧张性传导相关的GABA浓度的敏感性可以进一步提高。与在短时间内发生大浓度变化的时相性传导不同，紧张性传导发生在更长的时间尺度上，涉及环境浓度的小变化。GABA的紧张性传导被认为在调节整体网络兴奋性方面起着关键作用，但这一过程尚未被充分理解（Glykys and Mody, 2007; Koh et al., 2023）。紧张性传导在皮层中尤为重要，因为它有助于建立对发育和认知至关重要的兴奋-抑制平衡（Antoine et al., 2019; Kim et al., 2021; Larsen et al., 2022）。在活体动物中跟踪紧张性GABA传导将需要既高度敏感又能在长时间内保持稳定的生物传感器。
GABA指示剂的进一步改进将取决于对其结构-功能关系的更深入理解。Kolb等人解析了iGABASnFR2的晶体结构，揭示了它如何与GABA结合。这一结构见解可以指导新型传感器的设计。一个有希望的方向是开发基于寿命的传感器。与基于强度的测量不同，寿命成像不依赖于传感器浓度，能够对GABA水平进行绝对、定量的测量，而不仅仅是相对变化（Ma et al., 2024）。未来的工作还可能产生在更长波长下工作的红移传感器，这将使研究人员能够同时成像GABA和其他神经递质及神经调质。
随着绘制脑回路的努力不断推进，理解抑制性信号变得越来越重要。广泛用于记录脑活动的技术可以揭示抑制性神经元在何处以及何时放电，但它们无法检测GABA在何时何地释放。有了像iGABASnFR2这样的传感器，研究人员可以开始识别GABA的独特作用，并解决关于兴奋-抑制平衡如何在癫痫等疾病中被破坏的长期问题，这可能指导治疗开发。
图1：下一代传感器在多个尺度上检测GABA。左上：iGABASnFR2是一种膜结合传感器，包含一个结合GABA（小圆圈）的蛋白质结构域（倒C形）和一个荧光蛋白（圆柱体）。当GABA结合到第一个蛋白质结构域时，荧光蛋白变得更亮。当iGABASnFR2在神经元膜上表达时，它可以检测由称为突触小体的结构释放的GABA分子。iGABASnFR2发出的荧光可以成像以跟踪小鼠在各种行为任务期间的细胞外GABA。我们感谢Max Planck Florida Institute for Neuroscience的Lesley Colgan博士帮助制作此图。
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