阿尔茨海默病可能并非单一疾病，而是一组相互重叠的复杂脑部疾病，科学家们才刚刚开始解开这一谜团。在威尔康奈尔医学院Belfer研究中心最近举行的第13届海伦和罗伯特·阿佩尔阿尔茨海默病研究所年度研讨会上，该领域专家讨论了这一研究方向的转变。
"阿佩尔研究所的愿景很简单。我们希望攻克一些最具破坏性的疾病：阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症、额颞叶痴呆以及一些罕见的神经系统疾病，"威尔康奈尔医学院研究所主任甘莉博士在挤满社区成员、研究人员和临床医生的会议室中说道。
她强调，研究人员现在正在拓宽研究视角——寻找神经退行性脑疾病之间的生物学联系，以更好地了解阿尔茨海默病如何与帕金森病和其他形式的痴呆症重叠。
这种更广阔的视角已经揭示了新的线索。研究人员正在识别共享的遗传风险因素，发现非神经元脑细胞的意外作用，并研究许多神经退行性疾病特征性蛋白聚集体上游的原因。
"看到阿尔茨海默病影响朋友和家人，我们想找到一条应对这种可怕疾病的道路，"2006年与丈夫共同建立该研究所的海伦·阿佩尔表示。随着研究人员和科学家继续提出难题并在新数据出现时探索突破性方向，他们的愿景已经实现。
神经退行性疾病的共享机制
一个有前景的研究领域集中在GBA基因突变上，该突变与多种神经系统疾病相关，包括戈谢病、帕金森病和路易体痴呆。耶鲁大学神经学和神经科学教授斯里甘加·钱德拉博士正在揭示GBA突变如何与其他基因协同影响大脑。
GBA阳性帕金森病患者可能会表现出更快的认知能力下降速度，即使大脑中缺少α-突触核蛋白的特征性蛋白团块。虽然α-突触核蛋白对正常大脑功能至关重要，但这些蛋白质可能会错误折叠并聚集成路易小体，这被认为是帕金森病和路易体痴呆的标志。
然而，正如钱德拉博士所指出的，即使继承了两个拷贝的GBA突变，也并非所有人都会出现疾病症状。对她来说，这强烈表明其他基因正在保护或修饰GBA突变的影响。她的团队正在研究一个名为GANC的基因，该基因可能影响α-突触核蛋白病理。当GANC活性被人工提高时，α-突触核蛋白聚集减少；当GANC活性降低时，聚集增加。
"我们提出GANC是GBA相关帕金森病的实际调节因子，"她说。"这是一个在高加索人口中很大比例发生突变的基因，因此我们认为这可能影响疾病的临床表现。"
超越神经元的研究
神经退行性疾病历来是在功能障碍神经元的背景下研究的——神经元是专门的、电活性细胞，使用神经递质传递信号进行通信。然而，其他非神经元细胞，如星形胶质细胞，可能也参与其中。这些细胞支持神经元，提供营养、结构支持、免疫防御和绝缘（髓鞘）。
威尔康奈尔医学院副教授安娜·奥尔博士正在揭示关于星形胶质细胞的新见解，星形胶质细胞在神经元相互通信的突触处至关重要。
星形胶质细胞可能受到TDP-43蛋白异常的影响，该蛋白通常调节RNA剪接、转录和参与蛋白质合成的其他过程。该通路上的病理在额颞叶痴呆、阿尔茨海默病和肌萎缩侧索硬化症中很常见。
奥尔博士及其团队发现，具有TDP-43病理的星形胶质细胞释放称为趋化因子的分子，这些分子引发炎症，导致正常神经元错误放电或过度放电。移除趋化因子基因可改善认知表现，表明受影响的星形胶质细胞的活动"足以导致进行性认知能力下降"，她说。
奥尔博士还讨论了关于星形胶质细胞在疾病中过度产生自由基的新研究，以及这一过程如何促进额颞叶痴呆和阿尔茨海默病的病理。她的团队发现，阻断星形胶质细胞内主要释放自由基的特定部位可以有效降低炎症并保护神经元，揭示了一种预防痴呆的新方法。奥尔实验室正在开发化合物作为潜在的治疗方法，以阻止这些氧化途径造成的伤害，并可能逆转疾病进程。
重新思考根本原因
作为最后一位演讲者，宾夕法尼亚大学神经退行性疾病研究中心主任爱德华·李博士展示了一张图片：人们从河中救出婴儿，而一个人独自走上游寻找将婴儿扔进水里的人。李博士用这个类比说明，通过历史上专注于单一原因（如淀粉样蛋白或TDP-43），研究人员可能错过了神经退行性疾病的根源。
转向尸检数据，李博士指出，痴呆不是由单一蛋白质或病理引起的单一疾病，而是具有许多相互作用因素的复杂疾病。他的实验室正在寻找与这些疾病相关的分子途径中的共同线索。
他分享了一个故事：一位妇女在丈夫随后她的三个孩子死于一种遗传性痴呆后寻求帮助。所有人的大脑中都发现了tau蛋白的积聚，即"tau蛋白病"，但没有淀粉样蛋白斑块。该家族携带VCP基因的突变，该基因通常帮助降解用泛素分子标记以进行处理的蛋白质。
李博士说，VCP突变可能与异常蛋白团块（包括tau和TDP-43）有关。例如，VCP病理可能无法清除tau聚集体。他的实验室发现的另一种突变可能会阻止VCP进入细胞核执行其清除TDP-43的工作，导致蛋白质积累。
"这一发现表明需要激活VCP作为治疗手段，不仅针对一种蛋白质，理论上可以针对任何泛素化蛋白聚集体，"他说。
研讨会还为听众提供了向研究人员提问的机会。科学家们讨论了下一步工作，包括对帕金森病患者增加GBA突变筛查，以及旨在预防可能触发神经退行的病原体的早期生活研究。
总的来说，研讨会上提出的发现反映了一种日益增长的努力，即将神经退行性疾病理解为具有共享生物根源的相互关联的过程，这些疾病未来可能会被预防。
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