三级医疗机构门诊系统性红斑狼疮患者疲劳相关因素：一项横断面队列研究
作者： Marquis Chapman, Ali M Rizvi, Miraa Qutab, Adam Munday, Ann Biehl, Zerai Manna, Sarfaraz Hasni
通讯作者： Sarfaraz Hasni 博士，邮箱：sarfaraz.hasni@NIH.gov
隶属机构：
- 美国国立卫生研究院国家关节炎、肌肉骨骼和皮肤疾病研究所系统性自身免疫科狼疮临床试验单元，马里兰州贝塞斯达
- 巴基斯坦旁遮普省拉合尔研究生医学研究所
- 美国国立卫生研究院临床中心药房部，马里兰州贝塞斯达
摘要
目的 疲劳是系统性红斑狼疮（SLE）患者最常见且最令人衰弱的症状之一。既往研究揭示了疲劳与多种SLE相关及非SLE相关因素的关联。本研究旨在探讨门诊风湿病科SLE患者疲劳的患病率及其相关因素。
设计 前瞻性观察性研究，采用便利抽样。
场所 三级医疗中心的风湿病门诊。
参与者 连续纳入在门诊就诊的SLE受试者，均参与正在进行的机构审查委员会批准的“SLE发病机制与自然史”研究方案。
主要和次要结局指标 采用雌激素在狼疮红斑中的安全性：系统性红斑狼疮疾病活动指数国家评估版（SELENA-SLEDAI）测量疾病活动性，采用系统性狼疮国际协作诊所/美国风湿病学会损伤指数（SLICC/ACR DI）测量器官损伤累积。疲劳采用自我报告的疲劳严重度量表（FSS）测量，评分≥4定义为临床显著疲劳。进行相关性分析以确定疲劳与患者人口学特征、SLE疾病活动性和损伤指数之间的关联。结果以p<0.05为统计学显著性。所有数据分析均使用SAS程序9.4版（SAS Institute）进行。
结果 183名患者完成了研究，其中大部分（144/183）属于少数族裔。总体FSS评分平均（±SD）为4±1.8，SELENA-SLEDAI评分为3±2.6。报告FSS评分≥4（N=95）的组中，白种人患者比例更高，器官损伤更重（SLICC/ACR DI评分平均（±SD）为1.9±1.9），BMI更高（平均（±SD）29.6±6.7 kg/m²）；而FSS评分<4组（N=85）中，黑种人患者比例更高（p=0.034），SLICC/ACR DI评分更低（1.1±1.3，p=0.008），BMI更低（27.6±5.6 kg/m²，p=0.03）。
结论 本研究发现，器官损伤累积（特别是SLICC-ACR DI测量的肺纤维化和神经病变）以及高BMI与SLE中的临床显著疲劳相关。此外，我们的结果支持既往发现，即疲劳独立于SLE疾病活动性。本研究结果需要在多个时间点测量疲劳的独立SLE队列中重复验证。需要进行机制研究以更好地理解SLE中疲劳的发病机制。
引言
疲劳在系统性红斑狼疮（SLE）患者中普遍存在且令人衰弱，超过80%的患者报告有一定程度的疲劳，超过一半的患者认为疲劳是其最致残的症状。SLE中的疲劳被定义为与能量消耗不成比例的全身体疲劳感。疲劳限制了患者进行日常生活活动的能力，从而降低了整体生活质量，并带来额外的社会经济影响。在SLE患者中，健康相关生活质量（HRQoL）至少部分因疲劳而显著降低，其影响程度甚至比类风湿关节炎患者更为显著。在英国，91%的受访SLE患者认为疲劳是最难以忍受的症状。此外，研究还报告，SLE患者因身体和认知功能下降导致就业率降低，来自美国、加拿大和瑞典的研究显示，SLE人群的失业率高达40%以上。高失业率可能部分归因于疾病损伤累积和活动性，但疲劳影响工作表现，已被报告为失业和低工作效率的主要决定因素。
SLE中疲劳的病理生理机制尚不明确。线粒体结构和功能的失调导致氧化应激增加，这加剧了炎症和SLE中观察到的疲劳。犬尿氨酸通路的改变，导致犬尿氨酸/色氨酸比值升高，已被证明与SLE中的疲劳相关。在SLE患者中检测到高水平喹啉酸（犬尿氨酸通路中的一种代谢物）。喹啉酸已被证明能引发炎症并产生反应性氧物种，导致疲劳。喹啉酸是合成烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）所必需的，NAD+是一种催化体内氧化还原反应的辅酶。提升NAD+水平可减弱髓系细胞中减弱的I型IFN信号，并可能改善SLE患者的线粒体功能障碍和疲劳。目前正在进行一项评估提升NAD+水平对SLE影响的临床试验（NCT06032923）。既往研究表明，多种因素，如身体活动、疼痛、纤维肌痛、抑郁、体重指数（BMI）、年龄、教育水平和医疗保险状况，与SLE中的疲劳相关。来自多伦多狼疮队列和Lupus in Minorities: Nature vs nurture（LUMINA，一个多种族美国队列）的数据表明，狼疮疾病活动性或损伤累积与SLE中的疲劳无关。相反，贝利木单抗的临床试验结果显示，在SLE应答者指数（SRI-4）改善的患者中，疲劳显著改善，表明疲劳与狼疮疾病活动性之间存在正相关。也有报告将疲劳严重程度与系统性狼疮国际协作诊所/美国风湿病学会损伤指数（SLICC/ACR DI）测量的损伤累积联系起来。
本研究旨在探讨一个三级护理门诊风湿病诊所狼疮患者队列中疲劳的患病率及其相关变量。我们研究了疲劳与狼疮病程、疾病活动性、损伤、药物以及非狼疮特异性因素（如人口统计学因素、BMI和血液血红蛋白水平）的关联。
方法
受试者
所有受试者在提供知情同意后，连续在18个月内从前述研究机构的风湿病门诊招募。所有受试者均符合1997年ACR修订的SLE分类标准。受试者在常规门诊随访时被要求填写疲劳严重度量表（FSS）。对于非英语母语者，若其首选语言无有效版本的FSS，则使用翻译员。没有受试者因其语言偏好而被排除在研究之外。
研究设计
本研究采用便利抽样法进行探索性研究。所有数据均在常规门诊访视时收集和记录，包括人口统计学信息、FSS综合评分、BMI计算，以及通过计算SELENA-SLEDAI和SLICC/ACR DI评分得出的SLE临床和血清学疾病活动性和损伤累积。负责临床评估并确定SELENA-SLEDAI和SLICC/ACR DI的风湿病医生对FSS评分不知情。同时收集访视当天的合并症和伴随用药情况。记录访视当天的泼尼松使用情况（包括剂量）。获取可能影响疲劳的实验室参数，包括血红蛋白水平和补体蛋白。
疲劳严重度量表FSS是一种记录良好且可靠的工具，用于测量SLE患者的疲劳，也是在招募SLE患者的研究方案中评估患者报告疲劳的最常用量表。FSS包含九个项目，最低分1分，最高分7分。感知到的疲劳随着数字评分的增加而增加。九个项目的得分平均得出1到7之间的综合评分。综合FSS评分≥4被认为具有临床意义的疲劳。
SELENA-SLEDAI和SLICC-ACR损伤指数这些指数由事先接受过培训并证明有能力计算评分得风湿病医生确定。SLEDAI评分≥4被认为反映疾病活动。SLICC-ACR DI是衡量SLE患者发生绝对损伤累积的指标。它通常是一个非递减指数，反映了不可逆损伤的累积和疾病进展。一个项目要被考虑，必须存在6个月或更长时间，除非指数中另有说明。SLICC-ACR DI涵盖身体12个器官系统。需要注意的是，损伤的来源（无论是直接来自狼疮还是其他原因）不影响其是否被计入患者的损伤指数。
统计分析
受试者人口统计学特征通过连续变量的均值、标准差和范围，以及分类变量的频率和百分比进行描述。采用独立样本t检验比较高FSS评分组和低FSS评分组之间的连续变量，同时进行卡方分析以评估组间分类变量的差异。进行逻辑回归分析以确定高FSS评分与低FSS评分组的独立预测因子。拟合了多重回归模型，特别关注多重共线性。由于数据非正态分布，使用斯皮尔曼秩相关系数检验疲劳与SLICC/ACR损伤指数各器官系统评分之间关联的强度和方向。进行逐步多变量回归分析以确定SLE患者疲劳的相关因素。将SLICC/ACR损伤指数的单个项目作为候选预测因子纳入，模型针对关键混杂因素（包括年龄和病程）进行调整，因为这些因素已知与累积的器官损伤有关。独立因素为连续变量，包括SELENA-SLEDAI、SLICC ACR DI、病程、BMI和血红蛋白水平。结果以p<0.05为统计学显著性。所有数据分析均使用SAS程序9.4版（SAS Institute）进行。
患者与公众参与
患者和公众未参与研究设计、实施、结果传播或研究评估。
结果
患者特征
共有183名受试者，主要为女性（N=174），完成了研究（表1）。平均年龄为45.6±12.7岁，平均病程为13.8±10.5年。大多数受试者（79.7%）主要是西班牙裔（43.2%）或非裔美国人（24%）。大多数实验室参数在正常范围内（在线补充表1）。整个队列报告了临床显著的疲劳，综合FSS评分为4.0±1.8（均值±SD），疾病活动性较低，SELENA-SLEDAI评分为3±2.6（均值±SD）。有81名（44.2%）患者处于缓解期（SLEDAI≤4且无临床疾病活动性，医生总体评估<0.5）。SLE临床活动性主要归因于皮疹、脱发和肾脏受累。SELENA-SLEDAI>4患者的临床领域列于在线补充表2。
受试者根据FSS评分≥4的界值被分为低疲劳组和高疲劳组。低FSS组（N=88）和高FSS组（N=95）在年龄、病程和疾病活动性方面相似（表2）。报告临床显著疲劳（FSS≥4）的非西班牙裔白种人患者比例高于报告FSS≥4的黑种人患者。FSS评分较高的组累积了更多的损伤，平均SLICC/ACR DI评分为1.9±1.9（SD），平均BMI更高（29.6±6.7）；相比之下，报告疲劳较轻的组（FSS评分<4）损伤累积较少，平均SLICC/ACR DI评分为1.1±1.3（SD）（p=0.0008），平均BMI更低（27.6±5.6，SD）（p=0.03）。大多数患者没有可能导致疲劳的合并症。在患有抑郁症、甲状腺功能减退、心血管疾病或呼吸系统疾病的患者中，有更多人报告了临床显著的疲劳，但结果无统计学显著性（表2）。本研究未收集患者的社会经济背景信息。两组当前使用泼尼松的情况和剂量相似。各种实验室参数的比较未显示两组间有任何显著差异（在线补充表3）。
与临床显著疲劳相关的变量
使用逻辑回归模型确定哪些变量与高/低FSS评分相关（表3）。当所有种族变量在逻辑回归分析中同时评估时，均未达到统计学显著性。在单独比较每种种族时，白种人vs非白种人和黑种人vs非黑种人变量达到统计学显著性（分别为p=0.006和p=0.03）。基于这些发现，白种人vs非白种人和黑种人vs非黑种人变量均保留在最终模型中。
在多变量模型中，损伤累积SLICC/ACR DI（OR=1.42，95% CI 1.11至1.81，p=0.004）、BMI（OR=1.06，95% CI 1.01至1.13，p=0.02）和白种人种族（OR=0.34，95% CI 0.133至0.85，p=0.02）在调整混杂因素后，与临床显著疲劳存在统计学显著关联（表4）。SELENA-SLEDAI评分、病程、血清血红蛋白、泼尼松、羟氯喹的使用或血清补体蛋白C3和C4与临床显著疲劳无关。
与疲劳相关的SLICC/ACR DI项目
有64名患者基于SLICC ACR DI评分为0未发生损伤累积，而119名患者评分为≥1。我们进行了相关性分析以确定（续前文）
个SLICC ACR DI项目与FSS之间的关系（表5）。发现多个项目与FSS显著相关，例如肺纤维化（p=0.008）、肺动脉高压（p=0.033）、血管组织丢失（p=0.027）和神经病变（p=0.041）。此外，糖尿病（p=0.044）和骨质疏松症（p=0.048）也与疲劳显著相关。通过使用逐步多变量回归模型，仍与FSS显著相关的唯一变量是神经病变（p=0.017，95% CI 0.42至4.19）和肺纤维化（p=0.034，95% CI 0.11至2.92）（表6）。
讨论
疲劳是SLE患者报告的最常见和最令人烦恼的症状。本研究探讨了SLE中人口统计学、疾病活动性、疾病损伤累积与疲劳严重程度之间的关联。该研究在一个模型中考虑了多个因素，以证明决定因素与SLE相关疲劳之间关系的可行性，有助于理解疲劳的病理生理机制。研究报告了低疾病活动性下显著的疲劳。不同种族间自我报告的疲劳存在显著差异；大多数非西班牙裔白种人患者（71%）的FSS评分≥4；相反，较小比例的黑种人患者（40%）报告了临床显著的疲劳。西班牙裔和亚裔患者组在低疲劳和高疲劳评分之间分布相当。我们的研究结果表明，器官损伤累积，特别是表现为神经病变和肺纤维化，以及体重，与SLE患者的疲劳严重程度显著相关。有趣的是，SLE病程与SLE相关损伤和临床显著疲劳无关。
SLE中疲劳的潜在机制尚不完全清楚。最近发表的数据表明，可以将患者分为高疲劳伴低疾病活动性、高疲劳伴高疾病活动性以及低疾病活动性伴低疲劳几类，并且糖皮质激素的使用、焦虑和抑郁是疲劳的独立预测因子。这表明，导致疲劳的病理生理机制在SLE患者的不同亚组中可能不同。
当前研究发现肺纤维化与疲劳之间存在显著关联，表明SLE亚组患者的疲劳是由于心肺功能不良所致。对接受中等强度有氧运动的SLE患者进行的多项研究结果显示，疲劳显著改善，可能是由于心肺功能改善。另一个显著且有趣的发现是神经病变与SLE相关疲劳之间的关联。高达80%的免疫介导的周围神经病变患者存在疲劳，并且尽管基础神经功能有所改善，疲劳似乎仍持续存在。神经病变患者疲劳的原因有多种，例如肌肉无力。研究表明，周围神经病变患者皮质神经元驱动力降低，同时支配大量肌纤维的周围神经轴突减少。因此，周围神经病变患者在自主运动时无法完全激活肌肉，需要更多努力来完成日常生活活动，从而导致疲劳。此外，其他因素，如使用矫形器和助行器以补偿神经病变和肌肉无力，也可能导致疲劳。据报道，周围神经病变在SLE患者中的患病率高达14%；然而，之前尚未描述过与SLE患者疲劳的关联。
随着时间的推移，潜在的心肺功能障碍和周围神经病变会产生对诱发疲劳的恐惧，这可能导致回避体力活动和身体失健，进一步加剧疲劳。
与既往报告一致，超重和肥胖范围的高BMI被发现与疲劳严重程度显著相关。这种关联需要进一步探索，因为BMI升高可能归因于疲劳导致的体力活动减少。在一项近期研究中，超重导致不良的身体和心理健康相关生活质量结局，包括疲劳，尽管采取了成功的治疗干预来控制SLE疾病活动性。BMI升高的其他潜在原因包括不良饮食和合并症，包括抑郁、甲状腺功能减退、心血管疾病和呼吸系统疾病。
我们的研究发现，非西班牙裔白种人患者中较高疲劳的患病率更高，这与非SLE相关疲劳人群报告的数据相反。此外，我们发现，与其他种族群体相比，黑种人患者报告高度疲劳的可能性较小。既往研究报道了不同的结果，一些研究表明黑种人狼疮患者的HRQoL和疲劳总体更差，而其他研究则显示黑种人狼疮患者疾病活动性更高，但报告疲劳程度较低。这些矛盾结果的可能解释是使用了不同的工具来测量疲劳、治疗环境、社会经济领域以及队列人口统计学特征的差异。本研究未收集患者的社会经济背景信息。不同种族群体间疲劳的差异需要在更大的多种族队列的纵向研究中确认，探讨各种社会、结构、疾病相关因素及其对疲劳的影响。
在当前研究中，使用SELENA-SLEDAI测量的疾病活动性与疲劳严重程度无关。这一发现与之前使用SELENA-SLEDAI作为疾病活动性测量指标的研究一致。在一项对280名狼疮患者的纵向研究中，疲劳和疾病活动性被发现遵循不同的轨迹，仅凭疾病活动性不能完全解释疲劳轨迹。相反，使用系统性狼疮活动测量（SLAM）作为疾病活动性测量指标，Tench等人观察到疲劳严重程度与疾病活动性之间存在强关联，即使从计算的SLAM评分中去除疲劳变量以防止结果偏倚也是如此。我们未发现疲劳与血清补体蛋白、皮质类固醇和羟氯喹的使用存在关联，这与一些已发表的研究一致。相反，来自瑞士SLE队列研究的数据显示，低补体和/或存在抗dsDNA抗体与疲劳增加和心理健康下降相关。
在Bruce等人之前的一项规模较小的研究中，发现触痛点计数与SF-36测量的生活质量存在显著相关，但未发现与SLICC ACR DI损伤或SLEDAI评分相关。另一项来自西班牙的102名狼疮患者的研究发现，疲劳的存在与纤维肌痛以及多种其他因素（如年龄、多维健康评估问卷、SLICC ACR DI、光过敏、夏季和维生素D不足）显著相关。在当前研究中，我们没有对SLE受试者进行纤维肌痛分类，因为研究团队认为，根据2010年美国风湿病学会纤维肌痛诊断标准，有疲劳的SLE患者可能会满足排除标准。
我们的研究有几个局限性。数据是在单个时间点从相对较小的样本量中收集的，大多数患者疾病活动性低，限制了研究结果的普遍性。我们在少数情况下使用了翻译员（当工具在患者母语中不可用时），这增加了数据不准确的可能性。受试者未根据体力活动水平、疼痛、失眠、焦虑、抑郁和压力水平、发作强度和频率或其他可能加剧疲劳的合并症进行分层。此外，一些患者服用的药物（如抗高血压药和抗抑郁药）可能混淆了对疲劳的感知。当前研究基于患者的自我报告来表征疲劳；因此，任何推论都必须局限于受试者对疲劳的整体感知，而不是对任何特定类型活动（体力、精神或社交）所经历的疲劳。
总之，我们的研究发现，SLE中的临床显著疲劳与器官损伤累积（特别是肺纤维化、神经病变和高BMI）相关。作为一个群体，黑种人患者在相同程度的损伤累积下报告了较少的疲劳。发现疲劳与狼疮疾病活动性或糖皮质激素治疗无关。我们正在收集纵向数据以确认这个横断面队列的发现。需要进行机制研究以了解SLE不同亚组患者疲劳的病理生理学。
数据可用性声明
数据可根据合理请求提供。数据需根据美国联邦政府法律签署协议后方可提供。
伦理声明
患者同意发表
不适用。
伦理批准
受试者是目前正在进行的“系统性红斑狼疮（SLE）的发病机制与自然史”研究的活跃参与者，该研究已获得美国国立卫生研究院（NIH）机构审查委员会（IRB）的批准，由美国国立卫生研究院国家关节炎、肌肉骨骼和皮肤疾病研究所（NIAMS）的Intramural Research Program实施，位于美国马里兰州贝塞斯达（Grant Number: ZIDAR041180）。
参考文献
（参考文献列表省略）
脚注
贡献者 MC：研究设计；数据获取、分析和解释；起草稿件；最终版本批准；对研究所有方面负责确保准确性或完整性的问题得到适当调查和解决。AMR：数据获取、分析和解释；起草稿件；最终版本批准；同上。MQ：数据分析和解释；起草稿件；最终版本批准；同上。AM：研究设计；数据获取、分析和解释；起草稿件；最终版本批准；同上。ZM：研究设计、数据分析和解释；对重要知识内容的稿件关键性评审；最终版本批准；同上。AB：研究设计、数据分析和解释；对重要知识内容的稿件关键性评审；最终版本批准；同上。SH：作为担保人对整体内容负责；研究的概念和设计；数据获取、分析和解释；对重要知识内容的稿件关键性评审；最终版本批准；同上。
资助 本研究由美国国立卫生研究院国家关节炎、肌肉骨骼和皮肤疾病研究所的Intramural Research Program资助（Grant Number: ZIDAR041180）。NIH作者的工作是在其作为NIH联邦雇员的官方职责范围内进行的，符合机构政策要求，并被视为美国政府的作品。
免责声明 然而，本文中提出的发现和结论仅代表作者的观点，不一定反映NIH或美国卫生与公众服务部的观点。
竞争利益 无声明。
患者与公众参与 患者和/或公众未参与本研究的设计、实施、报告或传播计划。
来源与同行评审 非委托；外部同行评审。
补充材料 此内容由作者提供。未经BMJ出版集团有限公司（BMJ）审核，可能未经同行评审。所讨论的任何意见或建议仅为作者个人观点，BMJ不予认可。BMJ不对因依赖该内容而产生的任何责任承担责任。如果内容包含任何翻译材料，BMJ不保证翻译的准确性和可靠性（包括但不限于当地法规、临床指南、术语、药物名称和剂量），并且不对因翻译和改编或其他原因产生的任何错误和/或遗漏负责。
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