摘要
背景 心力衰竭（HF）患者普遍存在多种长期病症（MLTCs），但性别对临床特征及预后的影响尚不明确。本研究探讨了高MLTC负担心力衰竭患者的性别相关差异。
方法 我们对3004名存活出院的心力衰竭住院患者开展多中心回顾性研究。采用查尔森合并症指数（CCI）定义慢性合并症，通过年龄校正CCI量化MLTC负担。根据中位年龄校正CCI将患者分为高MLTC负担组（CCI≥6；n=1514）和低负担组（CCI<6；n=1490），并按性别进行比较。主要终点为出院后1年内全因死亡或心力衰竭再入院的复合结局。
结果 ≥2种合并症的患病率随年龄增长而上升，在85岁前达峰后略有下降。该趋势存在性别差异，男性年龄相关增长更为陡峭。在高MLTC负担组中，女性年龄更大、左心室射血分数更高、用药数量少于男性。痴呆和风湿性疾病在女性中更常见。虽然两组患者总体无明显性别预后差异，但在≥75岁高负担人群中，男性不良事件风险显著高于女性（风险比：1.334；95%置信区间1.031至1.727）。基于样条的三方交互分析（年龄×性别×MLTC负担）显示，在高MLTC负担组中，70岁后男性风险超过女性。
结论 高MLTC负担心力衰竭患者存在年龄依赖性性别预后差异。该发现凸显了将年龄特异性和性别特异性策略纳入心力衰竭个性化治疗的重要性。
试验注册号 UMIN000054854。
现有研究基础
- 多种长期病症（MLTCs）在心力衰竭（HF）患者中高发且恶化预后，但年龄与性别对MLTC负担的联合影响尚未明确。
本研究新发现
- 本多中心研究发现，高MLTC负担人群中，老年男性不良结局风险显著高于女性。
对研究、实践及政策的启示
- 该发现强调需将年龄与性别特异性考量纳入心力衰竭风险分层及个性化护理策略，尤其针对多病共存老年患者。
引言
在老龄化社会中，为多种长期病症（MLTCs，定义为个体存在两种及以上慢性疾病）患者提供适当医疗是主要挑战之一。超过70%的成年人在70岁时会罹患心血管疾病（CVD），其中三分之二以上患者同时存在糖尿病、慢性肾病或慢性阻塞性肺病等非CVD慢性疾病。因此，MLTCs在老年CVD患者中尤为普遍，并与再入院风险升高、生活质量下降及生存结局恶化相关。心力衰竭（HF）作为多种CVD的终末阶段，临床表现复杂，患者常伴MLTCs，进一步恶化预后。日本作为超级老龄化社会，"心力衰竭大流行"导致患者数量激增，给医疗体系带来巨大压力并推高医疗支出。
当前治疗策略日益强调考虑个体特征多样性，但对心力衰竭患者特异性因素的理解和应用仍有限。例如，老年女性心力衰竭患者更常表现为射血分数保留及贫血、抑郁等合并症，而男性则多见射血分数降低和缺血性心脏病。这些差异在临床实践中常被忽视，可能导致治疗结局差异。
鉴于此，本研究聚焦心力衰竭患者MLTC负担的潜在性别差异，因其可能影响临床结局。本研究旨在通过年龄校正查尔森合并症指数（CCI）——一种整合特定慢性疾病的预后评估系统，探究心力衰竭患者MLTC负担的临床特征及预后影响的性别差异。
方法
研究设计与数据收集
本多中心回顾性队列研究使用日本医科大学附属四家医院（日本医科大学医院、武藏小杉医院、多摩永山医院和千叶北总医院）的住院数据库及随访数据。数据库通过诊断程序组合（DPC）数据与病历数据构建。本研究已在UMIN临床试验注册库注册（唯一标识号：UMIN000054854）。
研究对象为2018年4月至2023年9月间因急性心力衰竭紧急收治于上述医院心血管内科或心脏重症监护室的18岁以上患者。急性心力衰竭患者定义为具有心力衰竭ICD-10代码（I50X）且该病为住院期间消耗最多医疗资源的疾病、主要诊断或入院原因。排除住院期间死亡者后，共纳入3004名患者。
本研究主要终点为出院后1年内全因死亡与心力衰竭再入院的复合结局。
心力衰竭患者MLTC负担的定义与分类
慢性疾病采用CCI定义并通过ICD-10代码识别。所有CCI合并症均严格按原始框架及其验证的ICD-10编码算法界定。由于队列中所有患者均以心力衰竭为索引疾病，CCI计算时排除心力衰竭本身以避免重复计数。CCI权重包括艾滋病/人类免疫缺陷病毒（AIDS/HIV）均严格遵循原始CCI及验证的ICD-10编码算法，未作修改。因此，本研究采用18种慢性疾病（即除心力衰竭外的所有CCI疾病），通过赋予权重评估合并慢性疾病并定义心力衰竭患者的MLTC负担。
为进行流行病学评估，根据合并慢性疾病数量将患者分为0种、1种或≥2种。MLTC负担通过年龄校正CCI量化：CCI计算为各慢性疾病权重之和，并根据年龄增加额外分值（如50-59岁加1分，60-69岁加2分，70-79岁加3分）。队列按中位年龄校正CCI分为低MLTC负担组（CCI<6，n=1490）和高MLTC负担组（CCI≥6，n=1514），并在各组内评估性别差异。
变量
DPC系统采集所有住院患者数据，包括人口学特征（年龄、性别）、身体指标（身高、体重、身体质量指数[BMI]）及临床细节（合并症、住院操作和药物）。超声左心室射血分数（LVEF）和出院前14天内最近一次血液检测数据来自病历记录。根据主要国际心力衰竭指南，我们将LVEF<40%定义为射血分数降低型心力衰竭（HFrEF）用于亚组分析。尽管已有LVEF生理性别差异的报道，但临床分类或预后分层尚未建立或验证性别特异性EF阈值。因此，为保持方法学一致性并与现有心力衰竭文献可比，本研究对两性均采用相同的指南推荐40%阈值。
统计分析
分类变量以数量和百分比表示，采用χ2检验比较。连续变量以中位数及四分位距（IQR）表示，使用Mann-Whitney U检验分析。生存分析采用Kaplan-Meier法估计无事件生存率。
通过亚组分析评估主要终点在不同亚组中的性别差异。亚组变量包括年龄（<75岁 vs ≥75岁）、LVEF（<40% vs ≥40%）、用药数量（<10 vs ≥10）和BMI（<18.5、18.5–<25.0和≥25.0）。在各亚组内采用Cox比例风险模型计算男性相对于女性的风险比（HR）及95%置信区间（CI）。计算交互p值以评估亚组间性别相关交互的显著性。低、高MLTC负担组分别进行上述分析。
为评估MLTC负担对年龄与性别预测结局关系的修饰效应，构建包含三方交互项（年龄×性别×MLTC负担组[低 vs 高]）的多变量Cox比例风险模型。年龄采用限制性立方样条（RCS）以连续变量建模（4个节点：5%、35%、65%和95%分位数），以考虑潜在非线性关联。计算性别特异性预测风险评分并按年龄绘制轨迹图（95%CI），按MLTC负担组分层。
统计学显著性定义为双侧p值<0.05。所有分析使用R软件4.2.2版进行。
结果
合并慢性疾病的流行病学评估
图1A显示心力衰竭患者按合并慢性疾病数量（0、1、≥2）分类的各年龄组患病率。具有两种及以上慢性疾病的患者比例随年龄增长而稳定上升，在71-75岁年龄组达峰。85岁后该比例略有下降。
按年龄组和性别评估三类患者（0、1、≥2种慢性疾病）的患病率时，观察到性别差异（图1B）。在男性中，51岁以上各年龄组具有两种及以上慢性疾病的患者数量始终超过无慢性疾病者，且差距随年龄增长逐渐扩大，在81-85岁达峰。而在女性中，具有两种及以上慢性疾病的患者数量仅略高于无慢性疾病者，且在81岁以上人群中趋势反转，无慢性疾病者数量超过两种及以上慢性疾病者。
高MLTC负担患者的临床特征性别差异
在高MLTC负担（CCI≥6）患者中评估临床特征性别差异。与男性相比，女性年龄更大（86岁[81–90] vs 82岁[75–86]；p<0.001）、保留射血分数型心力衰竭患病率更高（LVEF 50%[36–64] vs 41%[30–57]；p<0.001）、血液透析率更低（4.0% vs 8.3%；p=0.001），且出院用药数量更少（中位数10[8–12] vs 11[9–13]；p=0.001）。具体而言，β受体阻滞剂（64.8% vs 71.1%；p=0.010）、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（10.7% vs 21.7%；p<0.001）、阿司匹林（20.6% vs 33.0%；p<0.001）和P2Y12抑制剂（21.6% vs 30.7%；p<0.001）的处方率在女性中显著更低。在根据CCI合并症定义的缺血亚组（心肌梗死、周围血管疾病或脑血管疾病）中，女性抗血小板药物使用率低于男性（55.4% vs 67.9%；p<0.001）。
在高MLTC负担（CCI≥6）患者中，特定慢性疾病的患病率也存在性别差异。与男性相比，女性痴呆（18.0% vs 5.9%；p<0.001）和风湿性疾病（3.4% vs 1.3%；p=0.011）患病率更高，但慢性肺病（13.4% vs 19.0%；p=0.005）、伴慢性并发症的糖尿病（11.7% vs 19.7%；p<0.001）、心肌梗死（20.6% vs 29.1%；p<0.001）和肾病（23.3% vs 35.0%；p<0.001）患病率更低。
生存分析
在1年随访期间，总人群发生466例事件，包括126例全因死亡和340例心力衰竭再入院。低MLTC负担组（男性83.1% vs 女性82.1%；p=0.638）和高MLTC负担组（男性69.8% vs 女性72.7%；p=0.311）均未观察到1年无事件生存率的显著性别差异。
亚组分析表明，在低MLTC负担组（CCI<6）中，任何亚组均未发现性别与主要终点的显著关联。但在年龄亚组中，观察到与高MLTC负担组相似的趋势：≥75岁男性主要终点风险趋向高于女性（风险比：1.439，95%置信区间0.996至2.080），而<75岁人群无差异（风险比：0.893，95%置信区间0.521至1.531）。年龄交互p值为0.152，提示无统计学显著交互。在高MLTC负担组（CCI≥6）中，≥75岁男性主要终点风险显著高于女性（风险比：1.334，95%置信区间1.031至1.727），而<75岁人群无显著差异（风险比：0.679，95%置信区间0.346至1.331）。年龄交互p值为0.067，提示性别可能存在修饰效应，但未达统计学显著性。在LVEF、用药数量和BMI等其他亚组中，任何类别均未观察到性别与主要终点的显著关联，交互p值也表明性别与这些因素无显著交互。
为评估年龄对性别、MLTC负担与临床结局关联的修饰效应，我们对年龄采用RCS进行三方交互分析（年龄×性别×MLTC负担）。由于CCI是年龄校正评分，在分析框架中独立纳入年龄会引入共线性，因此未将时间年龄作为单独协变量。在包含年龄RCS的三方交互模型中，预测风险评分显示与年龄呈非线性关联，且按MLTC负担和性别分层的轨迹不同。在低MLTC负担组中，预测风险随年龄增长急剧上升，男性尤为显著，而女性风险上升更为平缓。在高MLTC负担组中，男女性别预测风险曲线在70岁左右相交，提示老年期性别相关预后差异可能发生逆转。实线代表预测风险评分，阴影区域代表各性别特异性曲线的95%置信区间。
讨论
在心力衰竭患者中，本研究显示高MLTC负担人群的临床特征（包括合并慢性疾病模式）存在性别差异。在高MLTC负担人群中，全因死亡和心力衰竭再入院等结局发生率无显著性别差异，但该组老年男性不良结局风险高于女性。这一发现可能反映了年龄对性别预后效应的依赖性修饰，如样条三方交互分析所示。此外，流行病学评估显示，具有两种及以上合并慢性疾病的患者数量随年龄增长的上升趋势在男性中更为显著。综上，这些发现提示针对多种病症的干预可能对高负担老年男性特别有益，因其不仅合并症负担更高，且不良结局风险更大。相反，老年女性合并慢性疾病较少，痴呆等疾病可能仅反映其年龄分布更高。因此，针对多种病症的干预对老年女性的影响可能相对有限。故在心力衰竭风险分层及管理中纳入年龄和性别特异性策略——特别是关注高负担老年男性的多种病症——可能有助于优化临床结局。
在高MLTC负担组中，女性HFrEF比例低于男性。由于指南导向药物治疗（GDMT）在HFrEF中证据更强，这种EF表型差异可能部分解释女性用药率较低现象。此外，高MLTC负担女性年龄也大于男性，可能因顾虑耐受性、肾功能、低血压或潜在药物相互作用而影响处方决策。由于临床特征存在显著性别差异，且未获取不处方这些药物的具体原因，我们无法在HFrEF亚组内单独分析GDMT使用的性别差异。鉴于此，我们未将分析限制在单一EF表型。EF表型与年龄、性别和合并症结构紧密相关，将分析限制在单一EF类别会大幅降低性别和MLTC分层亚组的样本量及分析稳定性。
日本是全球老龄化速度最快的国家之一。日本心力衰竭患者日趋高龄化，女性比例也在上升。比较研究显示，日本心力衰竭患者较其他亚洲或欧洲人群更为年长且女性更多。尽管本研究仅在日本开展，其发现可能为面临类似人口结构转型的其他国家提供宝贵参考。然而，医疗体系、社会经济背景和疾病管理实践的差异可能限制结果的普适性。因此，未来需开展国际比较研究，以确定本研究发现的MLTCs与心力衰竭结局的性别特异性模式是否存在于其他医疗环境中。
除评估普适性外，本研究发现凸显了理解心力衰竭患者MLTCs性别差异机制的重要性。鉴于合并慢性疾病的多样化影响，将MLTCs纳入心力衰竭护理的综合管理方法至关重要。心力衰竭中的MLTCs可大致分为同源合并症（如心力衰竭与高血压），它们具有共同病理生理通路和治疗策略；以及异源合并症（如心力衰竭与骨关节炎），其机制虽无关但仍影响整体护理。尽管需要同时管理两类合并症，但当前疾病特异性指南常缺乏针对心力衰竭患者异源MLTCs的管理建议。这一差距可能源于个体化治疗规划的复杂性以及支持整合照护模式的证据有限。此外，高MLTC负担人群观察到的性别差异强调了将性别特异性考量纳入临床指南和护理策略的重要性。然而，本研究未设计用于解析导致这些性别差异的具体生物、临床、行为或社会因素。未来研究应阐明这些机制，以支持开发更具个性化和公平的治疗方案。
为量化MLTC负担，我们采用年龄校正CCI。先前使用日本全国索赔数据的研究表明CCI与不良结局密切相关。此外，非心脏慢性疾病已知会加剧心力衰竭进展，合并慢性疾病数量增加与更高住院率相关。然而，MLTCs的预后影响取决于合并疾病的类型、严重程度及患者年龄。因此，根据合并慢性疾病和年龄量化MLTC负担对准确风险分层至关重要，尤其在老年群体中。在本队列中，年龄校正CCI≥6者被定义为高MLTC负担。该阈值与先前发现一致，表明更高年龄校正CCI可预测心力衰竭不良结局。微小差异可能源于人群人口学特征、区域医疗实践或慢性疾病操作定义的差异。
本研究存在局限性。首先，回顾性分析可能存在选择偏倚。其次，依赖ICD-10编码可能导致慢性疾病漏报或误分类。第三，缺乏详细治疗方案及其与慢性疾病的交互数据，限制了对预后结局的解读。未来研究应采用前瞻性设计验证因果关系，并调查以MLTCs为重点的综合干预措施（理想情况下按性别分层）对心力衰竭临床结局的影响。第四，尽管已有LVEF性别生理差异的描述，但国际心力衰竭指南尚未纳入性别特异性EF阈值或将其用于预后研究验证。因此，我们对两性均采用广泛接受的40%截断值。第五，由于研究队列仅包含存活出院者，无法获取住院死亡者的合并症信息以计算MLTC负担，故无法评估入院时MLTC负担及早期死亡对MLTC分布的影响。第六，数据集未包含出院后医疗支出、长期护理保险索赔或社区社会护理服务的详细信息，因此无法评估心力衰竭患者MLTCs的后续经济负担。第七，尽管DPC数据通常包含院内资源使用信息，但分析数据集缺乏住院死亡患者的费用或资源使用数据，故无法评估非存活者的医疗资源利用情况。未来研究需关联DPC索赔、长期护理保险数据库或社会护理登记库，以全面评估心力衰竭患者MLTCs的经济影响。
总之，高MLTC负担心力衰竭患者的临床特征存在性别差异。在高MLTC负担老年患者中，男性不良结局风险高于女性。认识并解决年龄依赖性性别差异对改善心力衰竭合并MLTCs患者的管理策略和结局至关重要。
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