女性心房颤动（AF）患者传统上被认为比男性有更高的缺血性中风风险。更深入的分析表明，女性性别作为一种风险修饰因素，仅在老年患者中增加中风风险。此外，与女性性别相关的中风风险在过去几十年中有所下降。与高风险的潜在机制一样，其下降的原因仍然知之甚少。
我们假设观察到的与女性性别相关的中风风险下降及其年龄依赖性可能反映了同一问题的两个方面，可能源于队列效应。队列效应是指在相同时期出生的个体所经历的暴露导致的健康结果。对于心房颤动的女性而言，升高的中风风险可能与较早的出生队列相关，而明显的年龄依赖性可能反映了代际差异。这也可能解释了新诊断心房颤动患者中观察到的性别差异在中风风险方面的减弱。因此，我们在全国性队列中进行了年龄-时期-队列分析，以调查心房颤动患者的中风风险性别差异是否与其出生年份相关。
基于注册的FinACAF研究（芬兰心房颤动抗凝研究）涵盖了芬兰各级医疗机构中所有诊断为心房颤动的患者。本研究在2007年至2018年的新发心房颤动患者队列中进行，该队列建立于先前评估中风风险性别差异的研究中。基线变量、随访和中风结局的定义与先前出版物一致。赫尔辛基大学伦理委员会批准了该研究，由于其回顾性注册设计，知情同意被豁免。
我们使用了标准的年龄-时期-队列方法，并应用了泊松回归，结合自然样条对年龄、观察日历年和出生年进行拟合，同时包含性别和出生年之间的交互项。该模型考虑了随访期间年龄的增长。计算了比较女性与男性中风的发病率比，覆盖了出生年份的整个范围。进一步调整的回归包括糖尿病、高血压、心力衰竭、血脂异常、血管疾病、既往中风或短暂性脑缺血发作以及心房颤动诊断时的收入分位数等基线变量，以及口服抗凝剂暴露，后者从首次抗凝剂购买开始计算。
队列包括229,565名新发心房颤动患者（50.0%为女性；平均出生年份1942年；标准差13.5；范围1902-1998年；诊断时平均年龄72.7岁；标准差13.2；范围20-107岁；中位随访时间3.2年；四分位范围1.2-6.2年），其中7.1%经历了中风。女性性别与中风的关联随着出生年份范围的增加而减弱（图）。在1940年之前出生的人群中，女性的中风率显著高于男性，但这一关联在1940-1960年出生年份左右减弱并变得不显著。
心房颤动女性的额外中风风险主要在1940年之前出生的芬兰队列中显现，而在后来出生的队列中则不明显。这种队列效应背后的因素可能是多方面的。第二次世界大战及其后续重建时期无疑塑造了1940年之前出生个体的早期生活环境，但其他更广泛的社会和生活方式变化，如生活条件、营养和医疗保健的变化，也可能构成观察到的队列效应的基础。
通过解析年龄、观察时期和出生队列的效应，当前的分析方法表明，传统上归因于心房颤动中女性性别的额外中风风险与较早的出生队列相关，而非仅与高龄相关。观察到的代际趋势可能部分解释了先前报道的年龄依赖性和女性性别相关中风风险的下降，因为近几十年可能反映了新诊断心房颤动患者中后期出生者比例的增加。这一现象可能对当代心房颤动患者的中风风险分层具有意义，甚至对未来队列更有意义，例如使用非性别CHA₂DS₂-VASc评分（即CHA₂DS₂-VA），正如欧洲心脏病学会指南目前所推荐的那样。
本研究的主要优势包括其对各级护理中心房颤动患者的独特全国覆盖，以及使用经过良好验证的医院登记系统，对心血管结局具有高诊断准确性。然而，我们的分析存在一些与基于登记的回顾性队列研究固有的重要局限性。尽管观察到的现象的根本原因和主要驱动因素需要进一步研究，但我们的发现表明，与女性性别相关的升高中风风险在更近的世代中已不再明显。类似的代际差异是否存在于其他国家值得进一步研究。
总之，这项全国队列研究的结果表明，传统上与心房颤动中女性性别相关的较高中风率可能与队列效应相关，主要在1940年之前出生的人群中显现。在当代——甚至可能在未来的——心房颤动患者中，女性性别可能不需要用于中风风险分层和口服抗凝剂治疗的决策。
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