最新实验室研究揭示，一种已知能引发迷幻效果的化学物质在动物模型中降低了摄取可卡因的动机。该发现表明，靶向大脑中特定的血清素受体可能为治疗兴奋剂使用障碍提供一种新颖的生物学方法。详细阐述这些成果的研究发表在《精神药理学》期刊上。
可卡因的使用在全球范围内持续构成巨大的公共卫生挑战。每年有数百万人与兴奋剂成瘾作斗争，而过去十年中涉及该药物的过量致死案例稳步上升。传统的医疗干预和行为疗法在很大程度上难以帮助个体维持长期戒断。可卡因通过渗透并改变大脑奖赏中心内部的通信来产生其高度成瘾的特性。它在物理上阻断了多巴胺（一种深度参与预期和体验愉悦的化学信使）的正常回收过程。
正常情况下，脑细胞释放多巴胺以表明发生了好事，然后迅速将其回收以重置系统。通过堵塞这个生物回收系统，可卡因造成了不自然的多巴胺泛滥。这种泛滥特定发生在中脑-皮质-边缘环路内，这是一个大脑区域网络，掌管生物如何学习寻求奖赏并找到生存的动机。随着时间的推移，这种强烈的化学刺激从根本上重塑了大脑，使人越来越难以被除了药物以外的任何事物所激励。
尽管在成瘾文献中多巴胺获得了绝大多数关注，可卡因也显著增加了大脑中血清素的水平。血清素是另一种化学信使，最广为人知的是调节情绪、睡眠和感官知觉。德克萨斯大学医学分部的研究人员怀疑，一种特定的血清素细胞着陆平台——称为血清素2A受体——可能有助于决定大脑中压倒一切的成瘾机制。Leah Salinsky和Christina Merritt领导了一个研究团队，调查激活这一特定受体是否会改变动物自愿自我注射可卡因的程度。
为了检验这一假设，研究人员使用了一种名为(-)-DOI的实验室化合物。虽然在研究环境之外并不常见，但(-)-DOI属于一大类被称为致幻剂或迷幻药的药物。与经典的致幻剂如LSD和裸盖菇素一样，该化合物通过与大脑中的血清素2A受体强烈结合并激活之来产生其主要的行为效应。与那些经典药物不同，(-)-DOI具有高度选择性。它主要与这一单一的受体亚型相互作用，而不会强烈刺激散布在神经系统中的众多其他血清素受体。
这种极端的化学精确性使得该化合物成为科学家试图分离生物学机制的理想工具。如果一种高度选择性的化合物改变了特定行为，研究人员可以相对确信目标受体直接导致了这一转变。为了确保其测试的有效性，该团队还利用了第二种专门的化学物质，它充当拮抗剂。这种第二种化学物质像一个细胞盾牌，坐在血清素2A受体上，阻止其他任何药物激活它。
该团队通过训练成年雄性大鼠在数周内自我注射可卡因开始了实验阶段。这些动物被放置在配备有小金属杠杆的专门隔音箱中。当大鼠按设定次数按压杠杆时，一个机械化泵会将高度控制剂量的可卡因直接输送到它们的血液中。一旦大鼠学会了这种关系并开始以高度一致的频率按压杠杆，研究人员就将迷幻化合物引入日常操作中。他们在将大鼠放回测试箱之前不久，给大鼠注射了不同受控剂量的(-)-DOI。
实验结果显示，在大鼠接受迷幻化合物后，可卡因消耗量急剧下降。在所有测试剂量下，与接受中性盐水溶液时相比，这些动物按压有效杠杆的次数少得多，随后给自己注射的可卡因也少得多。为了确保大鼠并非仅仅因为镇静而无法移动，研究人员记录了大鼠按压第二个不提供药物的假杠杆的频率。大鼠按压无效假杠杆的比率完全不变。动物们最初接近有效杠杆的速度也和平时一样快，表明它们的基本身体协调性和警觉性完好无损。
随后，研究人员完全验证了该生物学通路。他们进行了另一轮测试，在给动物施用最高剂量的迷幻剂之前，先用受体阻断剂处理它们。当大鼠首先接受阻断剂时，它们的可卡因消耗率回升了。阻断剂在很大程度上抑制了迷幻剂的抑制作用，从而确定血清素2A受体是该药物削减即时寻求奖赏行为的主要门户。
在下一个实验中，研究人员使用了从行为经济学原理中提取的测试框架。这种分析方法通过逐步增加获得奖赏所需的体力努力来测量受试者获得奖赏的绝对动机。人类直觉上理解这一概念：如果一杯咖啡卖2美元，某人可能每天买一杯；但如果价格涨到20美元，他很可能完全停止购买。在这个啮齿动物试验中，大鼠最初只需按压几次杠杆就能获得一大剂满意的可卡因。
随着实验的进行，每次成功按压杠杆所输送的可卡因体积按预定间隔稳步缩小。为了维持相同的麻醉水平，动物必须以极高且不断上升的频率按压杠杆。到测试会话的最后一个区块时，大鼠必须付出巨大的体力努力才能获得起始剂量的微小部分。这个过程有效地估算出动物在完全放弃之前愿意支付的绝对最高价格。
这种经济分析追踪一个被称为需求弹性的指标，它描述了受试者在面对价格上涨时的敏感程度。研究人员发现，施用最高剂量的迷幻化合物后，大鼠对兴奋剂成本上升的敏感度显著增加。当用最高剂量的(-)-DOI处理后，随着所需杠杆按压次数迅速增加，动物们放弃得更早。它们为兴奋剂工作的总体动机被削弱了。与未经处理的基线行为相比，它们在要求苛刻的会话期间设法消耗的可卡因总量也大幅下降。
与最简单的试验一样，在迷幻剂之前施用受体阻断剂逆转了这些广泛的行为变化。用阻断剂处理的大鼠恢复到了为越来越少的可卡因而努力工作的状态。这些数据再次证实，开启血清素2A受体特异性地贬低了兴奋剂被认为必不可少的奖赏价值。本质上，一旦获取可卡因的物理代价变得过高，迷幻剂就使其失去了压倒性的吸引力。
研究人员强调了他们当前发现中的若干基本局限性。该研究仅观察了雄性大鼠，造成了对雌性生物学如何可能改变或放大这些结果的认知空白。据广泛报道，卵巢激素的波动会影响大脑对可卡因的反应。未来的实验室试验必须包括雌性动物模型，以提供医学科学所需的完整生物学图景。
研究团队还指出，他们复杂的经济需求测试需要在会话开始时输送非常高初始剂量的可卡因。与持续低剂量使用相比，这种早期药物暴露的大量体积可能会暂时改变整个血清素系统的物理功能。未来的研究工作将需要针对不同的摄入模式测试这些迷幻化合物，并观察效果是否保持稳定。科学家们还必须确定激活这些受体是否会在用药期间特异性地改变基本感官知觉。
这些实验室发现恰好出现在大型医疗机构正使用经典迷幻剂针对物质使用问题进行早期人体试验的时候。通过精确定位减少药物消耗的特定细胞受体，研究人员希望引导创建高度专业化的新药物。正在进行的药物化学项目目前正试图设计新型药物，这些药物可以激活血清素2A受体以抑制渴望，而不会引起通常与迷幻剂相关的强烈致幻副作用。
该研究题为“迷幻药(-)-2,5-二甲氧基-4-碘苯丙胺[(-)-DOI]在减少雄性大鼠可卡因奖赏和动机方面的功效”，作者为Leah M. Salinsky、Christina R. Merritt、Erik J. Garcia、Robert G. Fox、Joshua C. Zamora、Noelle C. Anastasio和Kathryn A. Cunningham。
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