研究人员发现，由巨细胞病毒（HCMV）引起的慢性肠道感染可能与阿尔茨海默病的一种独特亚型有关。该病毒可能通过迷走神经从肠道传播到大脑，改变免疫反应，并导致阿尔茨海默病的标志性变化，如淀粉样斑块和tau缠结。
尽管HCMV感染很常见且通常无害，但这项研究发现，它可能会在某些个体中引起慢性脑部炎症。研究人员展示了HCMV如何在人体脑细胞模型中诱导与阿尔茨海默病相关的分子变化。
这些发现强调了抗病毒疗法在治疗这种亚型阿尔茨海默病的潜在可能性。正在进行的工作旨在开发一种血液测试，以识别有慢性HCMV感染的个体，并评估治疗选项。
关键事实：
- 肠道到大脑的联系： 肠道中的HCMV感染可能通过迷走神经到达大脑，从而导致阿尔茨海默病。
- 分子影响： 病毒触发淀粉样蛋白和tau蛋白的产生，导致神经元损伤。
- 治疗潜力： 研究人员正在探索抗病毒药物来治疗这种亚型的阿尔茨海默病。
来源： 亚利桑那州立大学
亚利桑那州立大学和班纳阿尔茨海默病研究所的研究人员及其合作者发现了一种令人惊讶的联系，即由常见病毒引起的慢性肠道感染与部分人群的阿尔茨海默病发展有关。
据信，大多数人在生命的前几十年内都会接触这种病毒——称为巨细胞病毒或HCMV。巨细胞病毒是九种疱疹病毒之一，但不被认为是性传播疾病。该病毒通常通过接触体液传播，仅在病毒活跃时传播。
病毒随后进入血液或通过迷走神经传播到大脑。据新的研究显示，在某些人中，病毒可能在肠道中处于活跃状态，通过迷走神经传播到大脑——这是连接肠道和大脑的关键信息高速公路。一旦到达那里，病毒可以改变免疫系统，并导致与阿尔茨海默病相关的其他变化。
如果研究人员的假设得到证实，他们可能能够评估现有的抗病毒药物是否可以治疗或预防这种形式的阿尔茨海默病。他们目前正在开发一种血液测试，以识别有活动性HCMV感染的人，这些人可能受益于抗病毒药物。
“我们认为我们发现了一种生物学上独特的阿尔茨海默病亚型，可能影响25%到45%的患者，”本·里德黑德博士说，他是该研究的共同第一作者，也是ASU-Banner神经退行性疾病研究中心的研究助理教授。“这种亚型的阿尔茨海默病包括标志性的淀粉样斑块和tau缠结——用于诊断的微观脑异常——并且具有大脑中病毒、抗体和免疫细胞的独特生物特征。”
这些发现今天发表在《阿尔茨海默病与痴呆症：阿尔茨海默病协会杂志》上。
来自亚利桑那州立大学、班纳阿尔茨海默病研究所、班纳太阳健康研究所和转化基因组学研究所（TGen）的研究团队领导了这一合作努力，其中包括马萨诸塞大学医学院、系统生物学研究所、拉什大学医学中心、西奈山伊坎医学院等机构的研究人员。
研究团队认为，一些接触HCMV的人会发展成慢性肠道感染。病毒随后进入血液或通过迷走神经传播到大脑。在那里，病毒被大脑的免疫细胞——小胶质细胞识别，这些细胞激活特定基因CD83的表达。病毒可能参与了阿尔茨海默病发展的生物学变化。
大脑免疫细胞的作用
小胶质细胞，即大脑的免疫细胞，在应对感染时会被激活。虽然最初是有保护作用的，但持续增加的小胶质细胞活动可能导致慢性炎症和神经元损伤，这在神经退行性疾病（包括阿尔茨海默病）的进展中起着重要作用。
在今年早些时候发表在《自然通讯》的一项研究中，研究人员发现，患有阿尔茨海默病的研究参与者的大脑尸检样本比没有阿尔茨海默病的参与者更可能含有特定的CD83(+)小胶质细胞。
在探索为什么会发生这种情况时，他们在这些受试者的肠道中发现了一种抗体——这与感染可能促成这种形式的阿尔茨海默病的可能性一致。
在最新的研究中，调查人员试图了解是什么驱动了肠道抗体的产生。研究团队检查了这些个体的脊髓液，发现这些抗体特异性地针对HCMV。这促使他们寻找这些受试者肠道和脑组织中HCMV感染的证据——他们找到了。
他们还在这些受试者的迷走神经中看到了HCMV，这表明病毒可能是通过这种方式传播到大脑的。与拉什大学合作，研究人员能够在独立的阿尔茨海默病患者队列中重现巨细胞病毒感染与CD83(+)小胶质细胞之间的关联。
为了进一步研究这种病毒的影响，研究团队使用了人体脑细胞模型，展示了病毒诱导与这种特定形式的阿尔茨海默病相关的分子变化的能力。暴露于病毒确实增加了淀粉样蛋白和磷酸化tau蛋白的产生，并导致神经元的退化和死亡。
HCMV是否是某些人患阿尔茨海默病的原因？
HCMV可以感染所有年龄段的人。在大多数健康个体中，感染通常没有症状，但可能会表现为轻微的流感样疾病。约80%的人在80岁时显示出抗体的证据。
然而，研究人员仅在一部分个体中检测到肠道HCMV，这种感染似乎是在大脑中存在病毒的相关因素。因此，研究人员指出，仅仅接触到HCMV，这几乎每个人都会发生，不应引起担忧。
尽管研究人员在一个多世纪前提出有害病毒或微生物可能有助于阿尔茨海默病的发展，但没有单一的病原体始终与该疾病相关联。
研究人员提出，这两项研究说明了感染对大脑健康和神经退行性疾病的广泛潜在影响。然而，他们补充说，需要独立研究来验证他们的发现和由此产生的假设。
NOMIS基金会、班纳阿尔茨海默病基金会、美国国立卫生研究院和亚利桑那阿尔茨海默病联盟支持了这项研究。亚利桑那州独特的生物库，特别是班纳太阳健康研究所的脑和身体捐赠计划，提供了组织样本和资源，包括结肠、迷走神经、大脑和脊髓液。
拉什大学领导的宗教秩序研究和记忆老化研究提供了额外的大脑样本和数据。这使研究人员能够进行更细致的调查，突出了阿尔茨海默病的系统性而非纯神经学根源。
“对我们来说，能够获得同一个体的不同组织至关重要。这使我们能够将研究拼凑在一起。亚利桑那是我所知道的唯一一个可以进行此类研究的地方，我们感谢班纳健康脑和身体捐赠计划的支持，”里德黑德说，他也是该中心的埃德森老年痴呆症研究教授。
“我们非常感谢我们的研究参与者、同事和支持者，他们让我们有机会以我们自己无法做到的方式推进这项研究，”埃里克·雷曼博士说，他是班纳阿尔茨海默病研究所的执行主任，也是该研究的资深作者。
“我们对有机会让研究人员以对阿尔茨海默病的研究、亚型、治疗和预防产生影响的方式测试我们的发现感到兴奋。”
最近研究的发现提出了一个重要问题：抗病毒药物是否可以帮助治疗有慢性HCMV感染的阿尔茨海默病患者？
研究人员现在正在开发一种血液测试，以识别有这种慢性肠道HCMV感染的个体。他们希望将其与新兴的阿尔茨海默病血液测试结合使用，以评估现有的抗病毒药物是否可以用于治疗或预防这种形式的阿尔茨海默病。
参与这项研究的研究机构包括：ASU-Banner神经退行性疾病研究中心、威尔康奈尔医学院、西奈山伊坎医学院、马萨诸塞大学医学院、转化基因组学研究所、系统生物学研究所、Serimmune公司、拉什大学医学中心、班纳太阳健康研究所和班纳阿尔茨海默病研究所。
摘要
阿尔茨海默病相关的CD83(+)小胶质细胞与肠道、迷走神经和大脑中增加的免疫球蛋白G4和人类巨细胞病毒有关
引言
尽管微生物可能对阿尔茨海默病（AD）有贡献，但研究结果尚不明确。我们最近报告了一种与AD相关的CD83(+)小胶质细胞亚型，与横结肠（TC）中增加的免疫球蛋白G4（IgG4）有关。
方法
我们使用免疫组化（IHC）、IgG4库谱分析和脑类器官实验来探索这种关联。
结果
顶叶前回（SFG）中的CD83(+)小胶质细胞与TC中增加的IgG4和人类巨细胞病毒（HCMV）、脑脊液中的抗HCMV IgG4以及SFG和迷走神经中的HCMV和IgG4有关。这一关联在独立的AD队列中得到了复制。HCMV感染的脑类器官表现出加速的AD病理生理特征（Aβ42和pTau-212）和神经元死亡。
讨论
研究结果表明，HCMV与适应性免疫反应之间存在复杂的跨组织相互作用，这些相互作用与AD患者的CD83(+)小胶质细胞相关。这可能表明在AD患者中使用抗病毒疗法的机会，特别是那些有HCMV、IgG4或CD83(+)小胶质细胞生物标志物证据的患者。
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