突变选择性仍然是药物研发中最棘手的问题之一。将量子化学应用于JAK2V617F的新预临床研究表明，详细的分子分析如何能够指导更具选择性的抑制剂设计。
尽管经过数十年的研究，在小分子药物研发中实现突变选择性仍然是一个挑战。突变选择性药物旨在抑制致病蛋白的变异体，同时保留野生型，但许多靶向癌症疗法仍然同时作用于两者，缩小了治疗窗口并导致剂量限制性毒性。
JAK2V617F是骨髓增殖性肿瘤（MPNs）中的一个关键驱动突变，很好地说明了这一挑战。现有的JAK抑制剂广泛抑制JAK信号传导，并与血细胞减少症（即正常血细胞计数的降低）相关，突显了选择性靶向突变蛋白的难度。
由计算药物发现公司QDX支持的Prelude Therapeutics公司的最新预临床研究表明，基于量子化学的模拟可能提供一种解决这一限制的方法。这一合作导致在突变蛋白中识别出一个先前未被认识的结合口袋，从而指导设计出能够在体内模型中保留野生型信号传导的JAK2V617F选择性抑制剂。
为了探讨这项工作是如何进行的以及它对早期药物发现可能意味着什么，我们采访了QDX的联合创始人兼首席执行官Loong Wang。
从高性能计算到分子设计
Wang的背景不在传统药物化学领域。他在澳大利亚国立大学学习超级计算，随后创办了一家分布式计算公司，该公司后来市值超过10亿美元。在出售该公司后，他转向药物发现领域，联合创立了专注于自噬靶向降解剂的Automera公司。
他现在领导着QDX公司，该公司将大规模量子化学模拟应用于历史上使用经典计算方法建模的生物系统。
"我们的使命是使用有史以来构建的最快量子化学软件来模拟自然界提供的最复杂系统，"Wang说。
JAK2驱动疾病的特异性挑战
JAK2V617F存在于大部分骨髓增殖性肿瘤（MPNs）患者中，这是一组以成熟血细胞过度生产为特征的慢性血液癌症，并在疾病发病机制中起核心作用。
"当前的治疗方法广泛抑制JAK2，因此健康细胞也受到影响，"Wang解释道。"这导致副作用和剂量限制。"
据Wang称，这一领域的关键未满足需求是能够选择性地抑制突变蛋白，同时保持正常的JAK2信号传导。使用传统设计策略实现这种程度的区分已被证明是困难的。
识别先前未知的结构特征
QDX最初受聘使用其量子化学平台支持JAK2V617F抑制剂项目的基于结构的优化。在工作过程中，早期的选择性信号开始出现，但没有明确的机制解释。
"在项目中，当我们帮助优化各种特性时，开始注意到一些选择性，"Wang说。
QDX使用量子力学和分子力学（QM/MM）模拟的组合，更详细地探索了该系统。
"我们的模拟能够发现，一些抑制剂只在JAK2V617F中打开一个先前未知的口袋。"
Wang表示，这一发现有助于解释所观察到的选择性，并为后续的化合物设计提供了信息。
为什么需要量子化学
Wang认为，使用经典计算方法无法识别这个口袋。
"QM模拟的主要优势是，与经典方法相比，它们能更准确地捕捉所有物理效应，且近似和假设要少得多。主要缺点是，QM历史上过于缓慢和昂贵，无法在任何实际规模上使用，"他说。
QDX的平台旨在解决这一限制，实现大规模模拟，预测结合姿态、结合亲和力，以及在某些情况下与吸收、分布、代谢和排泄相关的特性。
该团队还利用QM导出的数据训练了生成式AI模型，以在优化过程中提出分子修饰。
"我们确实尝试了经典技术，但它们表现极差，除了噪声外什么都无法产生，"Wang说。"为了获得足够的预测能力以进行筛选和设计，需要QM。"
突变选择性的预临床证据
Prelude报告称，这些化合物选择性地靶向JAK2V617F阳性干细胞和祖细胞，同时不伤害野生型细胞。在小鼠模型中，Prelude报告称，治疗使血细胞计数和脾脏大小恢复正常，而没有引发JAK抑制通常相关的血细胞减少症。
"这表明这些化合物能够区分恶性细胞和健康造血细胞，提高了对疾病驱动克隆进行更深入减少的可能性，同时具有更有利的安全性。当然，这需要在人体试验中得到确认。"
对早期药物发现的影响
除了这一特定项目外，Wang还看到了计算化学在早期药物发现中使用的更广泛影响。他认为，准确、快速的模拟可以通过在合成前筛选设计，大幅减少实验负担。
"简而言之，运行计算比合成设计并进行实验要高效得多，"Wang说。"如果你的计算准确且快速，你可以用它们来筛选设计，而不必费心制造那些被预测表现不佳的设计。"
他还指出，这些方法能够揭示可能难以或无法通过实验观察到的机制。
"超级准确的模拟可以提供实验无法提供的见解，因为你可以在模拟中暂停、快进、放大、缩小、倒带和重放，"Wang说。"你可以看到每一个电子如何随时间移动，至少在目前，这是任何实验都无法提供的。"
下一步
虽然Wang没有详细说明当前抑制剂的下一步，但他表示这一发现对整个领域具有更广泛的意义。
"我们的发现为一种全新的选择性JAK2V617F抑制剂打开了大门，针对的是一种不仅适用于亚型选择性，而且适用于突变选择性的新机制。我们现在有了一种以前未知的新方法来实现这一目标，因此尚未得到充分利用。"
他预计未来的项目将在此方法的基础上，利用量子化学来揭示使选择性靶向疾病驱动变异体成为可能的细微结构差异。
随着量子级模拟变得更具可扩展性，Wang认为它们可能在早期药物发现中发挥越来越核心的作用，特别是在传统方法难以提供选择性的地方。
专家简介
Loong Wang是QDX的联合创始人兼首席执行官，QDX是一家将大规模量子化学应用于生物系统的计算药物发现公司。他在澳大利亚国立大学学习超级计算，并在计算和生物技术领域创立了多家技术公司。在QDX之前，他联合创立了专注于自噬的药物发现公司Automera，并曾建立并出售了一家分布式计算业务。他的工作重点是使用量子级模拟支持早期药物设计。
相关主题
人工智能、分析方法、癌症研究、计算技术、药物发现、药物发现过程、药物靶点、药物化学、分子建模、肿瘤学、精准医学、小分子、结构生物学、转化科学
相关疾病
骨髓增殖性肿瘤（MPNs）
相关组织
QDX
相关人员
Loong Wang（联合创始人兼首席执行官 - QDX）
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