代谢功能障碍相关脂肪肝疾病(MASLD，原称非酒精性脂肪肝病)的患病率在过去几十年中稳步上升。目前全球38%的成年人受其影响，且患病人数正迅速增加。尽管这种疾病可能几乎没有症状表现，但如果不进行治疗，可能会发展为更严重的肝脏疾病，如肝硬化和肝癌。
该疾病与心血管疾病密切相关，因为它们共享许多相同的风险因素——不健康的饮食习惯、功能异常的脂肪组织、胰岛素抵抗和亚临床炎症。
MASLD通常与超重或肥胖相关，因此最有效的非药物治疗方法之一是减重。研究表明，超重或肥胖人群减重3-5%可以改善该疾病状况，而减重10%则有助于逆转肝脏纤维化。
然而，如果减重效果不佳，目前针对MASLD的药物治疗选择十分有限。
现在，一项动物模型研究发现，两种常用的心脏药物——用于降低血脂的佩玛贝特(pemafibrate)和降血压药物替米沙坦(telmisartan)——联合使用可显著减少肝脏脂肪堆积。
发表在《药理学研究》(Pharmacological Research)上的这项研究中，研究人员建议将替米沙坦和佩玛贝特重新用于管理MASLD是可行的。
该研究作者之一、西班牙巴塞罗那大学药理学、毒理学和药物化学系药理学教授玛尔塔·阿莱格雷特(Marta Alegret)博士向《今日医学新闻》表示：
"我们使用了一种饮食诱导的大鼠模型，模拟MASLD的初始阶段——单纯性脂肪变性，无炎症或纤维化。这些阶段经常被忽视，因为人们认为它们是良性的，但事实上，死亡风险已经增加。我们发现的重要性在于，证明了替米沙坦和佩玛贝特单独或联合使用，都能有效降低该模型中的肝脏脂质水平。"
为何在动物模型中研究肝病？
研究人员使用了两种肝脂肪变性(肝脏中异常脂肪堆积)模型，一种在大鼠中，另一种在斑马鱼幼体中。
在大鼠模型中，动物被随机分为五组。两个月期间，对照组采用常规饮食，四组采用高脂饮食并自由摄取10%果糖(糖)溶液。
在第三个月，三组高脂饮食组接受了如下治疗：
- 第1组每天每千克体重接受0.5毫克佩玛贝特
- 第2组每天每千克体重接受10毫克替米沙坦
- 第3组每天每千克体重接受0.25毫克佩玛贝特和5毫克替米沙坦的组合。
三个月结束后，研究人员收集血液样本进行分析。
斑马鱼的碳水化合物/脂质代谢和肝脏生理与哺乳动物相似，因此常被用作比哺乳动物模型更快、更便宜的替代方案。
研究人员将5日龄斑马鱼幼体放入不同喂养方案的水箱中——标准喂养、过量喂养加果糖，以及过量喂养加葡萄糖。然后，他们在过量喂养加葡萄糖的水箱中添加替米沙坦。
经过5天的治疗，研究人员收集了斑马鱼的身体图像数据和肝脏样本进行分析。
药物组合治疗减少肝脏脂肪堆积
在无肥胖的脂肪肝大鼠模型中，佩玛贝特(0.5毫克/千克/天)和替米沙坦(10毫克/千克/天)在减少肝脏甘油三酯方面都非常有效。
在斑马鱼中，替米沙坦同样减少了肝脏中的脂肪堆积。
值得注意的是，研究人员发现，将药物以正常剂量的一半组合使用，对减少肝脏脂肪堆积同样有效。
阿莱格雷特向MNT表示：
"将佩玛贝特与替米沙坦组合的理论基础在于它们减少肝脏脂质的互补作用机制：佩玛贝特主要增强脂质分解代谢，而替米沙坦影响肝脏中与内源性脂质合成相关的通路。此外，MASLD患者的 cardiovascular风险很高，而每种化合物分别针对一种不同的心血管风险因素(血脂异常和高血压)。因此，它们的组合可能会降低心血管风险。"
她继续说道："此外，我们在MASLD大鼠模型中的一个关键发现是，佩玛贝特和替米沙坦以单独使用剂量的一半组合使用，与单药治疗相比，在减少肝脏脂肪积累方面同样有效。当它们组合使用时采用低剂量的可能性将降低不良反应的风险。"
重新利用药物的优势
加利福尼亚州纪念护理萨德伯克医疗中心结构心脏项目医学主任、董事会认证的介入心脏病专家陈成汉(Cheng-Han Chen)博士解释了这些药物目前的使用情况：
"佩玛贝特是一种与贝特类药物密切相关的药物，替米沙坦属于血管紧张素II受体阻滞剂类药物。这两类药物常用于治疗心血管疾病，具有良好的安全性和有效性。"未参与此项研究的陈博士向MNT表示。
"开发新药物是一个成本高昂的过程，经常因安全问题而失败。通过重新利用已在其他疾病治疗中证明安全的药物，可能以更高效、更具成本效益的方式找到某些未满足医疗需求的有效治疗方法。"
朝向肝病有效治疗的早期步骤
阿莱格雷特提醒说，他们的发现只是将这些药物开发为肝病潜在治疗方案的早期阶段。
"仅凭我们的结果，我们不能推荐单独或联合使用这些药物来治疗MASLD。有必要在患有此疾病的患者中进行临床试验，以证明其有益效果，"她说。
"据我们所知，一些小型临床试验已经报告了佩玛贝特或替米沙坦对MASLD标志物(如脂肪肝指数)的改善，"该研究作者补充道。
"然而，要批准这些药物用于MASLD治疗，有必要进行更大规模患者、更长持续时间以及特定组织学终点的试验——例如，通过影像学或活检测量的纤维化阶段改善和肝脏脂肪含量减少，"她指出。
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