自从诺和诺德的司美格鲁肽和礼来公司的替泽帕肽因有效治疗糖尿病和肥胖症而风靡全球以来，它们也一直受到临床难题的困扰。在一些研究中，这些肽类物质似乎具有抗抑郁效果，而在其他研究中，它们却被与更差的心理健康甚至自杀意念增加联系在一起。
现在，中国的一支研究团队发现证据表明，解决这一谜题的关键不在大脑，而在肠道。用利拉鲁肽和司美格鲁肽治疗的小鼠，其肠道中名为德氏乳杆菌的细菌大量增殖，这些微生物产生一种能够缓解抑郁症状的化合物。
研究结果今日发表在《细胞-宿主与微生物》期刊上。
"我们开展这项研究是为了化解临床悖论，结果却意外发现了一条全新的肠-脑通路，代谢药物可以通过这条通路影响情绪，"江苏东南大学药理学系主任、该研究负责人姚红红博士向Fierce Biotech表示。
姚红红表示，通过分析重度抑郁症患者和健康对照组的血液，研究人员发现抑郁症患者的GLP-1自然水平较低。当他们通过向抑郁小鼠注射利拉鲁肽进行深入研究时，发现这种肽在肠道而非大脑中积累。
进一步实验证实，每日注射利拉鲁肽恢复了啮齿动物对糖的喜好，表明抑郁症的典型症状——快感缺失有所减轻，并且也改善了它们在两项压力测试中的表现。
治疗后的小鼠粪便中德氏乳杆菌水平显著升高，研究人员将这种细菌的增殖与GLP-1类药物联系起来。德氏乳杆菌支持合成一种类似大麻的分子，称为2-花生四烯酰甘油或2-AG，姚红红及其同事认为这种分子对大脑有舒缓作用。
当抑郁小鼠被喂食德氏乳杆菌，或将2-AG直接注射到它们的大脑中时，它们的症状也有所改善。
"利拉鲁肽促进了德氏乳杆菌的生长，后者提供了一种前体物质，身体将其转化为2-AG，从而平息大脑中的压力回路，"姚红红总结道。
她补充说，这种通路与GLP-1受体无关，这可能解释了为什么不同研究对GLP-1药物对心理健康的影响得出不同结论。
"GLP-1类似物可以激活大脑中与压力和焦虑相关的区域中的中枢GLP-1受体，"姚红红说。"对情绪的净效应可能取决于对立机制之间的平衡。"
"这项研究确实指出了GLP-1受体激动剂可能对大脑产生有益影响（包括潜在的抗抑郁作用）的一条'新通路'，"未参与这项新研究但曾研究过GLP-1与心理健康关系的国家药物滥用研究所所长、精神病学家诺拉·沃尔科夫博士在一份声明中向Fierce表示。
然而，沃尔科夫警告说，"这是一项在小鼠身上进行的临床前研究，需要进一步研究来检验GLP-1药物如何影响人类的大脑功能和精神疾病。"
姚红红表示，她尚未联系GLP-1领域的领导者诺和诺德或礼来公司讨论这些结果，但如果他们对肠道微生物组通路感兴趣，她"很乐意与他们讨论"。
针对Fierce的置评请求，诺和诺德和礼来都强调了其获批GLP-1产品的安全性。美国食品药品监督管理局(FDA)最近要求制药商从诺和诺德的桑拿(利拉鲁肽)和渺减(司美格鲁肽)以及礼来的Zepbound(替泽帕肽)的标签上去除自杀意念和行为风险，因为该机构的分析发现药物与自杀意念之间没有关联。
"我们很高兴看到FDA建议移除这一警告，"诺和诺德发言人在一份声明中对Fierce表示。"我们优先考虑患者安全，并将继续与FDA和其他监管机构密切合作，监测我们所有GLP-1受体激动剂药物的安全性。"
这家印第安纳波利斯制药公司的发言人告诉Fierce，患者安全对礼来来说也是"最高优先级"。"如果有人在服用任何礼来药物时出现副作用，我们鼓励他们与医疗保健提供者交谈。"
尽管诺和诺德拒绝透露公司是否有意将GLP-1药物用于抑郁症或其他精神健康状况的治疗，但丹麦诺德斯杰兰医院正在进行一项研究者发起的试验，测试司美格鲁肽对同时患有超重或肥胖的重度抑郁症患者的潜在疗效。
另一方面，礼来毫不掩饰其计划。
"礼来已启动一项3期研究，评估双效GLP-1/GIP激动剂brenipatide与抗抑郁疗法联合使用时，在延缓重度抑郁症成年参与者复发时间方面的有效性和安全性，"该发言人表示。"我们还启动了两项2期研究，评估brenipatide作为双相情感障碍和精神分裂症的辅助治疗。"
姚红红告诉Fierce，需要进一步研究来确定除利拉鲁肽和司美格鲁肽外的其他GLP-1类药物是否也能促进德氏乳杆菌的生长，以及其他肠道细菌是否也能发挥作用，仍有待观察。
姚红红目前的主要重点是进一步剖析微生物抗抑郁效应背后的生物学机制，并推进后续转化工作。她表示，目前的研究仅使用了雄性小鼠，但由于抑郁症在女性中比男性更为普遍，"我们迫切需要验证这一机制在雌性动物中是否同样成立。"
在更多动物测试之后，姚红红希望探究将德氏乳杆菌或其化学产物给予抑郁症患者是否能帮助治疗他们的疾病。
"这将需要小规模的概念验证临床试验，"她说。
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